Maligne cellen met schadelijke mutaties in de genen BRCA1 en BRCA2 zijn deficiënt in het schadeherstelmechanisme van DNA-dubbelstrengsbreuken, zodat ze sterk afhankelijk zijn van de herstelroute voor enkelstrengsbreuken. Deze route wordt gereguleerd door het PARP-enzym. Talazoparib is een sterke remmer van PARP, met in fase 1- en 2 studies activiteit voor gevorderd mammacarcinoom (ABC) in patiënten met een kiemlijn BRCA1/2-mutatie. De fase 3-studie EMBRACA vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van talazoparib in patiënten met ABC en een BRCA1/2-mutatie met die van standaard-behandeling. Dr. Jennifer Litton (MD Anderson Cancer Center, Houston TX) en collega’s publiceren de studie online in The New England Journal of Medicine.¹



De multinationale studie (145 centra in zestien landen) includeerde 431 volwassen patiënten die ten hoogste drie eerdere cytotoxische lijnen behandeling hadden gekregen. Ze werden 2:1 gerandomiseerd naar talazoparib (1 mg eenmaal daags; n=287) of standaard single-agent therapy of the physician’s choice (capecitabine, eribuline, gemcitabine, of vinorelbine; n=144). Het primaire eindpunt was centraal-beoordeelde progressievrije overleving.

De figuur laat zien dat de mediane PFS significant langer was met talazoparib dan met standaard-therapie (8,6 maanden versus 5,6 maanden; HR 0,54; p<0,001). De overall survival data zijn nog niet matuur. Na 57% van de verwachte OS-gebeurtenissen was de HR voor overlijden 0,76 (p=0,11). De ORR was hoger met talazoparib dan met standaard-therapie (62,6% versus 27,2%; p<0,001).

Hematologische graad 3 of 4 adverse events, vooral anemie, werden gezien in 55% van de patiënten met talazoparib versus 38% van de patiënten met standaard-therapie. Niet-hematologische graad 3 of 4 AEs werden gezien in 32% versus 38%. Patiënt-gerapporteerde uitkomsten waren beter met talazoparib, zowel voor algemene gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven als voor borstsymptomen.²

De onderzoekers concluderen dat onder patiënten met ABC en een kiemlijn BRCA1/2-mutatie talazoparib vergeleken met standaard-chemotherapie resulteerde in significant langere PFS.

1.Litton JK, Rugo HS, Ettl J et al. Talazoparib in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation. N Engl J Med 2018; epub ahead of print
2. Ettl J, Quek RGW, Lee K-H et al. Quality of life with talazoparib versus physician’s choice of chemotherapy in patients with advanced breast cancer and germline BRCA1/2 mutation: patient-reported outcomes from the EMBRACA phase III trial. Ann Oncol 2018; epub ahead of print

Summary: The international phase 3 study EMBRACA (145 centers in 16 countries) showed that among patients with advanced breast cancer and a germline BRCA1/2 mutation, single-agent talazoparib compared to standard chemotherapy provided significant PFS benefit.