DARPins (‘designed ankyrin repeat proteins’) zijn met genetische technieken geprodueerde eiwitten met zeer selectieve hoge-affiniteit binding aan target eiwitten. MP0250 is een DARPin gericht op VEGF en HGF, dat ontworpen is om de micro-omgeving van de tumor te verstoren. Deze figuur geeft een indruk van de structuur van MP0250 (HSA: human serum albumin). Een multinationale fase 1-studie heeft de werkzaamheid van MP0250 voor gevorderde solide tumoren geïnventariseerd. Dr. Richard Baird (University of Cambridge UK) en collega’s publiceren de studie in het Journal of Clinical Oncology.¹

De doseringsescalatie-fase van de studie includeerde 24 patiënten die MP0250 kregen als drie uur durende infusie iedere twee weken, met doseringsniveaus 0,5 tot 12 mg/kg. Nadat de maximaal verdragen dosering was was vastgesteld werden in de doseringsbevestigings-fase nog 21 patiënten behandeld met één uur durende infusie van 8 mg/kg iedere twee weken (n=13) of 12 mg/kg iedere drie weken (n=8). De meest-waargenomen adverse events waren hypertensie (69% van de patiënten), proteïnurie (51%), diarree (36%), en misselijkheid (36%), consistent met remming van de VEGF- en HGF-routes. Hypoalbuminemie werd gezien in 24% van de patiënten. Discontinuering van de behandeling vanwege AEs was vereist in 14 patiënten (31%).

De plasmaconcentraties van MP0250 waren doseringsafhankelijk en reproduceerbaar in alle patiënten gedurende de toediening (tot vijftien maanden) met een halveringstijd van twee weken. Onder de 40 voor respons evalueerbare patiënten was er één met niet-bevestigde partiële respons (3%), 24 met stabiele ziekte (60%) en 15 met progressieve ziekte (38%). De patiënten met respons had anuscarcinoom met longmetastasen die twee eerder lijnen chemotherapie had gekregen. De tijd tot respons was 7 weken en duur van respons 23 weken. De mediane duur van stabiele ziekte was 18 weken, met een maximum van 72 weken in een patiënt met speekselkliercarcinoom.

De onderzoekers concluderen dat MP0250 geschikte tolerabiliteit en farmacokinetische eigenschappen heeft voor verdere ontwikkeling in combinatie met andere behandelingen.

1.Baird RD, Linossi C, Middleton M et al. First-in-human phase 1 study of MP0250, a first-in-class DARPin drug candidate targeting VEGF and HGF, in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 2020; epub ahead of print

Summary: A multinational phase 1 study found suitable tolerability and appropriate pharmacokinetic properties of the first-in-class DARPin drug candidate MP0250 for further development in combination with other anticancer therapies.