In eerdere studies is geen activiteit gezien van single-agent immuuncheckpointremming (ICIs) voor gevorderd refractair colorectaalcarcinoom (aCRC) met uitzondering van microsatellietinstabiliteit (MSI)-H ziekte. De Canadese gerandomiseerde fase 2 studie CO.26 heeft de combinatie van durvalumab (anti-PD-L1) plus tremelimumab (anti-CTLA-4) voor aCRC geëvalueerd. Dr. Eric Chen (Princess Margaret Cancer Centre, Toronto) en collega’s publiceren de studie online in JAMA Oncology.¹

CO.26 werd uitgevoerd in 27 centra in Canada. De studie includeerde volwassen patiënten met gevorderd adenocarcinoom van colon of rectum waarvoor ze alle beschikbare standaard-behandelingen hadden gekregen, met adequate orgaanfunctie en ECOG performance status 0 of 1. Van de 180 geïncludeerde patiënten (121 mannen en 59 vrouwen, mediane leeftijd 65 jaar; range 36-87) werden er 179 gerandomiseerd (2:1) naar vier-weekse cycli van tremelimumab (alleen de eerste vier cycli) plus durvalumab plus beste ondersteunende zorg (BSC) versus alleen BSC. Het primaire eindpunt was overall survival. Een OS-verschil met tweezijdige p<0,10 werd beschouwd als statistisch significant.

De mediane follow-up was 15,2 maanden. De mediane OS was 6,6 maanden in de gecombineerde ICI-arm versus 4,1 maanden in de BSC-arm (HR 0,72; p=0,07). De progressievrije overleving was 1,8 maanden versus 1,9 maanden. Graad 3 of 4 adverse events waren meer frequent met ICIs (64% had tenminste één graad 3 of hoger AE) dan met BSC (20%). Voor 168 patiënten kon baseline circulerend celvrij DNA geanalyseerd worden voor MSS-status en tumormutatiebelasting (TMB). Onder patiënten met MSS-ziekte was de OS significant beter in de ICI-arm dan in de BSC-arm (HR 0,66; p=0,02). Het profijt was het grootst voor patiënten met MSS-ziekte en een plasma-TMB 28 of meer varianten per megabase (21% van de MSS-patiënten; ICIs versus BSC OS-HR 0,34; p=0,004).

De onderzoekers concluderen dat de studieresultaten suggereren dat onder patiënten met aCRC de combinatie van durvalumab en tremelimumab geassocieerd was met verlenging van de OS; vooral onder patiënten met hoge plasma-TMB.

1.Chen EX, Jonker DJ, Loree JM et al. Effect of combined immune checkpoint inhibition vs best supportive care alone in patients with advanced colorectal cancer. The Canadian Cancer Trials Group CO.26 study. JAMA Oncol 2020; epub ahead of print

Summary: A randomized phase 2 study in 27 centers in Canada compared the combination of tremelimumab plus durvalumab plus best supportive care versus BSC alone for advanced colorectal cancer. The median OS was 6.6 months in the combination arm versus 4.1 months in the BSC arm (HR 0.72; p=0.07). The survival benefit with checkpoint inhibition was greatest in the patients who had MSS disease with plasma TMB of 28 variants per Mb or more.