TAS-102 is een chemotherapeuticum dat DNA-schade veroorzaakt door incorporatie van trifluridine-trifosfaat in DNA. Het is niet ondenkbaar dat genetische varianten in genen die betrokken zijn bij herstel van DNA-schade resulteren in verschillen in gevoeligheid van tumoren voor TAS-102. Prof. Heinz-Josef Lenz (University of Southern California, Los Angeles) en collega’s hebben deze hypothese getest. Ze publiceren de studie online in Annals of Oncology.¹


De onderzoekers analyseerden DNA uit 233 bloedmonsters van drie cohorten van patiënten met refractair metastatisch colorectaalcarcinoom: een evaluatiecohort van 52 patiënten die met TAS-102 werden behandeld, een validatiecohort van 129 patiënten die met TAS-102 werden behandeld, en een controlecohort van 52 patiënten die met regorafenib werden behandeld. In het DNA bepaalden de onderzoekers SNPs van genen die betrokken zijn bij homologe recombinatie (ATM, BRCA1, BRCA2, XRCC3, FANCD2, H2AX, RAD51) en bij celcycluscheckpoint-routes voor DNA-herstel (ATR, CHEK1, CHEK2, CDKN1A, TP53, CHE1, PIN1, PCNA).

In het evaluatiecohort had de groep patiënten met een G-allel in ATM rs609429 langere overall survival dan de groep patiënten met de C/C-variant (8,7 versus 4,4 maanden; HR 0,37; p=0,0022). Patiënten met een A allel in XRCC3 rs861539 hadden significant langere progressievrije overleving (3,8 versus 2,3 maanden; HR 0,44; p=0,0024) en OS (15,6 versus 6,3 maanden; HR 0,25; p=0,012) dan patiënten met de G/G-variant. In multivariate analyse bleef ATM rs609429 significant voor OS (p=0,020). In het validatiecohort hadden patiënten met ATM rs609429 met een G-allel langere OS en PFS dan patiënten met de C/C-variant, en hadden patiënten met de G/A-variant in XRCC3 rs861539 langere OS dan patiënten met de G/G-variant, zij het niet statistisch significant.

De onderzoekers concluderen dat genetische varianten in de homologe recombinatie-route wellicht de klinische uitkomsten van TAS-102 voor mCRC kunnen voorspellen.

1.Suenaga M, Schirripa M, Cao S et al. Genetic variants of DNA repair-related genes predict efficacy of TAS-102 in patients with refractory metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2017; epub ahead of print