Genoomveranderingen die geassocieerd zijn met slechte uitkomsten in CML worden slecht begrepen. Dr. Susan Bradford (Centre for Cancer Biology, Adelaide, South Australia) en collega’s hebben een studie uitgevoerd van mutaties bij de CML-diagnose en bij blastencrisis (BC) van 65 patiënten. Ze vergeleken mutaties in 46 patiënten met CML in chronische fase met extreme uitkomsten: negentien patiënten met een optimale respons op behandeling en 29 die blastencrisis (BC) of slechte uitkomst hadden. Ze publiceren de studie online in Blood.¹

Met whole exome sequencing, CNV-analyse, en/of RNA-sequentieanalyse werden cancer gene variants CGVs) gedetecteerd in 15 van 27 patiënten met BC of slechte uitkomst (56%) versus drie van negentien met optimale respons (16%; p=0,007). Tot de genen die bij diagnose frequent gemuteerd waren behoorden ASXL1, IKFZ1, en RUNX1. Het gen voor methyltransferase SETD1B was een nieuw recurrently gemuteerd gen. Een nieuwe variantenklasse geassocieerd met Philadelphia translocatie werd bij diagnose gedetecteerd in 11 van 46 patiënten (24%), onder wie 9 van 27 met slechte uitkomst (33%) versus 2 van 19 met optimale respons (11%; p=0,07).

In 39 patiënten die bij BC werden getest hadden allen CGVs, inclusief ABL1-kinase domein-mutaties in 58%. ABL1-mutaties kwamen tezamen met andere CGVs voor in 89% van de patiënten, en in 62% van de evalueerbare patiënten werden de andere CGVs eerder gezien dan de ABL1-mutaties. Genfusies die niet geassocieerd waren met Philadelphia translocatie werden gezien in 42% van de patiënten bij BC, en betroffen vaak (78% van deze patiënten) fusiepartners die bekend staan als CGVs.

De onderzoekers concluderen dat genoomanalyse bij diagnose talrijke relevante varianten liet zien in veel van de patiënten met slechte uitkomsten en in alle patiënten met BC. Biomarker testing van specifieke varianten kan wellicht prognostische informatie leveren die een risico-aangepaste therapeutische benadering mogelijk kan maken.

1.Bradford S, Wang P, Yeung DT et al. Integrative genomic analysis reveals cancer-associated mutations at diagnosis of CML in patients with high-risk disease. Blood 2018; epub ahead of print

Summary: A study in Adelaide (South Australia) showed that next-generation sequencing revealed variants in cancer-associated genes at diagnosis of CML more frequently in patients with poor outcomes. All patients at blast crisis had mutated cancer genes, including fusions, that predated BCR-ABL1 kinase domain mutations in the majority