RAS-BRAF wildtype en HER2/MET-negatief metastatisch colorectaalcarcinoom vertoont frequent respons op anti-EGFR monoklonale antilichamen, maar vrijwel altijd treedt na verloop van tijd verworven resistentie op. Tot de bekende resistentiemechanismen behoren ontstaan van mutaties in KRAS, NRAS, EGFR, en HER2/MET. Dit is gezien in retrospectieve studies van afzonderlijke mutaties. Dr. Filippo Pietrantonio (Istituto Nationale dei Tumori, Milaan) en collega’s hebben een prospectieve studie uitgevoerd van het ontstaan van resistentiemutaties in mCRC-patiënten die anti-EGFR antilichamen kregen. De studie is online gepubliceerd in Clinical Cancer Research.¹


Deelnemers aan de studie waren tweeëntwintig patiënten met RAS-BRAF wildtype HER2/MET-negatief mCRC dat progresssie vertoonde na aanvankelijke respons op anti-EGFR-therapie. De patiënten ondergingen een nieuwe biopsie. De onderzoekers voerden next-generation sequencing en SISH/IHC analyses uit in zowel gearchiveerde tumormonsters als de post-progressiemonsters, en ze bepaalden circulerend tumor (ct)DNA in gematchte plasmamonsters. Uit de analyses blijkt dat RAS-mutaties en HER2/MET-amplificatie de meest frequente resistentiemechanismen waren . BRAF- en EGFR-mutaties werden minder vaak gezien. De onderzoekers zagen tegelijkertijd voorkomen van verschillende resistentiemechanismen, zowel binnen laesies als tussen laesies. De gecombineerde analyse van weefsel- en bloed (ctDNA) uitkomsten liet een complexe klonale evolutie zien die in gang werd gezet door EGFR-blokkade.

De onderzoekers concluderen dat doorbreken van deze heterogene resistentiemechanismen tegen targeted therapy voor mCRC extreem uitdagend zal zijn.

1.Pietrantoinio F, Vernieri C, Siravegna G et al. Heterogenity of acquired resitance to anti-EGFR monoclonal antibodies in patients with metastatic colorectal cancer. Clin Cancer Res 2016; epub ahead of print