Logo Jan Blom
Login

Oncologisch onderzoek.nl

High-molecular-mass hyaluronan medieert kankerresistentie


Muizen en ratten zijn standaardmodellen voor kankeronderzoek, onder meer vanwege hun korte levensduur en hoge kankerincidentie. Deze eigenschappen wijzen echter uit dat de dieren over relatief weinig antikankermechanismen beschikken, en dat het niet waarschijnlijk is dat in deze modellen nog veel nieuwe tumorresistentiemechanismen ontdekt zullen worden. Dit schrijven Xiao Tian (University of Rochester) en collega’s in Nature.1 In het artikel beschrijven ze een studie naar het mechanisme van kankerresistentie in de naakte molrat (Heterocephalus glaber), een knaagdier dat voorkomt in Kenia, Ethiopië en Somalië. De omvang van de naakte molrat is ruwweg gelijk aan die van een muis, maar het dier heeft een veel langere levenduur. De maximale levensduur die ooit bij een muis is waargenomen is vier jaar. De naakte molrat kan ruim dertig jaar oud worden. Het dier is resistent tegen kanker. Tijdens observaties van kolonies van naakte molratten gedurende vele jaren is geen enkel geval van kanker waargenomen.2,3

In eerdere studies van dezelfde onderzoeksgroep is een antikankermechanisme in de naakte molrat ontdekt, de zogenaamde early contact inhibition (ECB).4 Contactremming is een proces dat de groei van cellen doet stoppen als de cellen in contact komen met elkaar of de extracellulaire matrix. Dit proces is een sterk antikankermechanisme, dat verloren is gegaan in kankercellen. Contactremming treedt bij cellen van de naakte molrat bij veel lagere celdichtheid op dan bij cellen van de muis. De signalen die ECI aanzetten waren tot op heden onbekend.

Bij het kweken van cellijnen van fibroblasten van de naakte molrat zagen Tian en collega’s in de nu gepubliceerde studie dat de kweekmedia na enige dagen bijzonder visceus werden, ruwweg 40% meer visceus dan bij het kweken van cellijnen van fibroblasten van de muis, het Guinees biggetje (meer verwant aan de naakte molrat dan de muis), of de mens. Ze identificeerden de visceuze substantie in de media als high-molecular-mass hyaluronan (HMM-HA). Behandeling van de media met het enzym hyaluronidase , dat HA afbreekt, bracht de viscositeit van de media terug naar het uitgangsniveau.

Biologische effecten van HA zijn afhankelijk van het aantal HA-eenheden in het polymeer. Van HMM-HA is bekend dat het mitogene signalering onderdrukt en inflammatie tegengaat, terwijl low-molecular-mass HA proliferatie en inflammatie stimuleert.5,6 Een belangrijke receptor voor HA is CD44. Tian en collega’s bepaalden de moleculaire massa van het HA in de kweekmedia. Het HA dat door de fibroblasten van de naakte molrat wordt uitgescheiden heeft een moleculaire massa van 6-12 MDa; het HA uit de fibroblasten van mens, Guinees biggetje en muis heeft een moleculaire massa van 0,5-3 MDa. Gemuteerde cellen van de naakte molrat, zonder het ECI-fenotype en p16 INK4a expressie, scheidden nog wel HMM-HA uit. Dit betekent dat de fysieke aanwezigheid van HMM-HA niet voldoende is om het ECI-fenotype te veroorzaken, maar dat de intacte signaalroute die van HMM-HA leidt tot de inductie van p16INK4a vereist is. De onderzoekers concluderen dat HMM-HA het extracellulaire signaal is dat leidt tot ECI.

Tian en collega’s bepaalden ook de moleculaire massa van HA in andere weefsels van de naakte molrat (huid, hart, hersenen en nier). Ze vonden dat het HA in deze weefsels een hogere moleculaire massa heeft dan in corresponderende weefsels van de muis. In cellen van de naakte molrat wordt een hogere activiteit aangetroffen van het HA-synthetiserende enzym Hyaluronan synthase 2 (niet 1 of 3) dan in cellen van mens, muis of Guinees biggetje. De activiteit van de HA-afbrekende hyaluronanases (HA-ases) zijn in cellen van de naakte molrat lager dan in cellen van mens, muis of Guinees biggetje. Incubatie van fibroblasten van de naakte molrat met bacteriële HA-ases leidde tot verlies van het ECI-fenotype. Na verwijdering van de HA-ases uit het medium stierf een deel van de cellen af door apoptose, terwijl andere cellen weer het ECI-fenotype verkregen.

De onderzoekers concluderen dat hoge niveaus van HMM-HA, de binding daarvan aan de CD44-receptor, en lage HA-ase niveaus van belang zijn voor de kankerresistentie van de naakte molrat. Gebruik van HMM-HA of targeting van de HA-CD44 signaalroute in de kliniek ‘opens new avenues for cancer prevention and life extension.’

Referenties
1.Tian X, Azpurua J, Hine C et al. High-molecular-mass hyaluronan mediates the cancer resistance of the naked mole rat. Nature 2013;499:346-349
2.Buffenstein R. Negligible senescence in the longest living rodent, the nakede mole rat: insights for a successfully aging species. J Comp Physiol B 2008;178:439-445
3.Delaney MA, Nagy L, Kinsel MJ, Treuting PM. Spontaneous histologic lesions of the adult naked mole rat (Heterocephalus glaber): a retrospective survey of lesions in a zoo population. Vet Pathol 2013;50:607-621
4.Seluanov A, Hine C, Azpurua J et al. Hypersensitivity to contact inhibition provides a clue to cancer resistance of naked mole/rat. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106:19352-19357
5.Kothapalli D, Zhao L, Hawthorne EA et al. Hyaluronan and CD-44 antagonize mitogen-dependent cyclin D1 expression in mesenchymal cells. J Cell Biol 2007;176:535-544
6.Puré E, Assoian RK. Rheostatic signalling by CD44 and hyaluronan. Cell Signal 2009;21:651-655

Hyaluronan is een glycosaminoglucaan dat onder meer wordt aangetroffen in epitheelweefsel, bindweefsel en zenuwweefsel. De verbinding kan grote hoeveelheden water binden (tot zes liter water per gram). Het glasachtig lichaam van het menselijk oog bestaat voor 98% uit water dat aan 2% hyaluronan gebonden is.


Commentaren


Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Nog geen commentaren