Voor een meer doeltreffende inzet van immuuncheckpointremmers (ICIs) voor gevorderde maligniteiten zijn predictieve biomarkers vereist. Gezien de centrale rol van HLA-moleculen in de immuniteit is het denkbaar dat variatie in de HLA-loci van invloed kan zijn op de respons op ICIs. Een epidemiologische studie in acht patiëntencohorten heeft de waarde van HLA-A*03 als biomarker voor het voorspellen van de respons van gevorderde maligniteiten op ICIs onderzocht. Dr. Mary Carrington (National Cancer Institute, Bethesda MD) en collega’s publiceren de studie in The Lancet Oncology.¹

De vijf cohorten in kwestie zijn drie observationele cohorten van patiënten met uiteenlopende typen gevorderde maligniteiten (MSK-IMPACT, DFCI Profile, en The Cancer Genome Atlas) en vijf cohorten van klinische studies met patiënten met gevorderd blaascarcinoom (JAVELIN Solid Tumor) of niercelcarcinoom (CheckMate-009, CheckMate-010, CheckMate-025, en JAVELIN Renal 101). Deze cohorten includeerden tezamen 3335 patiënten die werden behandeld met ICIs en 10917 patiënten die ander typen behandelingen voor hun maligniteiten kregen.


HLA-A*03 was geassocieerd met verlaagde overall survival na ICI-behandeling in MSK-IMPACT (per HLA-A*03 allel HR 1,48; p=0,00022), in DFCI Profile (1,22; p=0,0097), en in JAVELIN Solid Tumor voor blaascarcinoom (1,36; p=0,047). Dit effect van HLA-A*3 werd gezien met verschillende ICIs en verschillende tumortypen, maar niet in patiënten die niet-ICI behandeling kregen. Patiënten met HLA-A*03 hadden kortere progressievrije overleving in de gepoolde patiëntenpopulaties van de drie CheckMate studies van nivolumab voor RCC (HR 1,31; p=0,044) maar niet in de patiënten die controletherapie (everolimus) kregen. Objectieve respons werd gezien in geen van de acht HLA-A*03-homozygoten on de ICI-groep vergeleken met 26,6% van de HLA-A*03 niet-dragers en 17,1% van de HLA-A*03-heterozygoten. HLA-A*03 was geassocieerd met kortere PFS onder de ICI-behandelde (avelumab plus axitinib) patiënten in JAVELIN Renal 101 (per allel HR 1,59; p=0,0036) maar niet in de sunitinib-behandelde patiënten. In meta-analyse van alle 3335 ICI-behandelde patiënten was HLA-A*03 geassocieerd met slechtere uitkomsten met ICI (p=2,01 x 10^-8) zonder aanwijzingen voor heterogeniteit (I² 0%).

De onderzoekers concluderen dat HLA-A*03 een predictieve biomarker is voor slechte respons van gevorderde maligniteit op ICI.

1.Naranbhai V, Viard M, Dean M et al. HLA-A*03 and response to immune checkpoint blockade in cancer: an epidemiological biomarker study. Lancet Oncol 2021; epub ahead of print

Summary: Analysis of eight cohorts (n=3335) found that HLA-A*03 is a predictive biomarker of poor response of advanced cancers to ICIs.