Behandeling met fluoropyrimidine (FP) kan resulteren in ernstige toxiciteit in tot 30% van de patiënten. Deze toxiciteit is in veel gevallen toe te schrijven aan verlaagde activiteit van het enzym dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD) dat een rol speelt bij de afbraak van FP. De verlaagde DPD-activiteit hangt vaak samen met genetische varianten in het DPYD-gen dat voor DPD codeert. Een Nederlandse multicenter studie onderzocht of het mogelijk is in de klinische praktijk patiënten prospectief te screenen op dragerschap van de vier meest relevante varianten, om de FP-dosering voor individuele patiënten aan te passen. Dr. Linda Henricks (NKI) presenteert de studie vandaag op de Annual Meeting van ESMO in München. De studie is vandaag ook online gepubliceerd in The Lancet Oncology.¹

De studie werd uitgevoerd in zeventien Nederlandse ziekenhuizen. De studie includeerde 1103 patiënten met alle tumortypen waarvoor FP-behandeling geschikt werd geacht. Voor aanvang van de behandeling ondergingen de patiënten genotypering voor DPYD*2a, c.2846A>T , c.1679T>G, en c.1236G>A. De DPYD-wildtype patiënten kregen vervolgens standaard FP-dosering, DPYD*2a- en c.1679T>G-patiënten kregen 50% van de standaarddosering, en c.2846A>T- en c.1236G>A-patiënten kregen 25% van de standaarddosering. Het primaire eindpunt van de studie was frequentie van graad 3 en hoger FP-gerelateerde toxiciteiten over de gehele duur van de behandeling, vergeleken met de toxiciteiten in een historisch cohort waarin alle patiënten standaard FP-dosering hadden gekregen.

Onder de 1103 patiënten waren 1018 DYPD-wildtype patiënten en 85 heterozygote DPYD-variantdragers. De incidentie van FP-gerelateerde ernstige toxiciteit was hoger in de variantdragers dan in de wildtype-patiënten (39% van de patiënten versus 23%; p=0,0013). Onder de DPYD*2A-dragers was het relatief risico van ernstige FP-gerelateerde toxiciteit 1,31 (95%-bti 0,63-2,73) voor genotype-geleide dosering versus 2,87 (2,14-3,86) in het historische cohort. Onder de c.1679C>T-dragers was er geen toxiciteit met genotype-geleide dosering versus een relatief risico van 4,30 (2,10-8,80) in het historische cohort. Onder de c.2846A>T-dragers was het relatief risico 2,00 (1,19-3,34) met genotype-geleide dosering versus 3,11 (2,25-4,28) in het historische cohort. Onder de c.1236G>A-drager was het relatief risico 1,69 (1,1,8-2,42) met genotype-geleide dosering versus 1,72 (1,22-2,42) in het historische cohort.

De onderzoekers concluderen dat prospectieve DPYD-genotypering resulterend in aanpassing van de FP-dosering in de dagelijkse praktijk feasible was en resulteerde in verlaagde FP-toxiciteit in dragers van relevante DPYD-varianten.

1.Henricks LM, Lunenburg CATC, de Man F et al. DPYD genotype-guided dose individualisation of fluoropyrimidine therapy in patients with cancer: a prospective safety analysis. Lancet Oncol 2018; epub ahead of print

Summary: A multicenter study in The Netherlands showed that prospective DPYD genotyping was feasible in routine clinical practice, and DPYD genotype-based dose reduction improved safety of fluoropyrimidine treatment.