PARP-remming (PARPi) is een effectieve onderhoudstherapie-optie voor patiënten met BRCA1/2- of PALB2-gemuteerd pancreascarcinoom. De mechanismen van ontstaan van resistentie tegen PARPi en de optimale behandeling na het ontstaan van resistentie zijn niet duidelijk. Een retrospectieve studie van de University of Pennsylvania (Philadelphia) heeft klinische implicaties van reversiemutaties geïnventariseerd in patiënten met gevorderd pancreascarcinoom (aPDAC) en pathogene varianten in BRCA1/2 of PALB2 met progressieve ziekte op rucaparib. Dr. Kim Reiss en collega’s publiceren die studie in Clinical Cancer Research.¹

De studie includeerde 42 patiënten met platina-gevoelig BRCA1/2- of PALB2 gerelateerd aPDAC die onderhoudsbehandeling met rucaparib kregen. Er waren 32 patiënten die resistentie tegen rucaparib ontwikkelden. In celvrij DNA-monsters analyseerde de onderzoekers de aanwezigheid van reversiemutaties. Onder de patiënten met resistentie tegen rucaparib werden reversiemutaties gedetecteerd in 5 van 30 patiënten (16,6%). Reversiemutaties waren significant geassocieerd met snelle resistentie tegen rucaparib (mPFS 3,7 versus 12,5 maanden; p=0,001) en slechte overall survival (mOS 6,2 versus 23,0 maanden; p<0,0001). Alle patiënten met reversiemutaties kregen re-challenge met platina-gebaseerde therapie en hadden korter profijt van deze therapie dan patiënten zonder reversie (TTD 2,4 versus 5,8 maanden; p=0,004) en hadden ook slechtere OS na initiatie van deze behandeling (5,5 versus 12,0 maanden; p=0,002).

De onderzoekers concluderen dat verkregen reversiemutaties niet zeer frequent waren onder patiënten met BRCA1/2- of PALB2-gemuteerd aPDAC die resistentie ontwikkelden tegen onderhoudsbehandeling met rucaparib, maar wel geassocieerd waren met slechte uitkomsten.

1.Brown TJ, Yablonovitch A, Till JE et al. The clinical implications of reversions in patients with advanced pancreatic cancer and pathogenic variants in BRCA1, BRCA2, or PALB2 after progression on rucaparib. Clin Cancer Res 2023; epub ahead of print

Summary: A retrospective trial at the University of Pennsylvania (Philadelphia) found that among patients with advanced BRCA or PALB2 related PDAC who received maintenance rucaparib, acquired reversion variants were uncommon but detrimental, leading to rapid progression on PARPi, rapid failure of subsequent platinum-bsed treatment, an poor overall survival.