Slechts weinig patiënten met squamous cell carcinomas of the head and neck (HNSSC) vertonen langdurige respons op cetuximab-behandeling. Onderzoek van aanwezigheid van PIK3CA- en RAS-mutaties en andere veranderingen met invloed op de activiteit van de mTOR-route zou kunnen worden gebruikt voor het voorspellen van potentiële resistentie tegen cetuximab. Zo luidt de conclusie uit een studie die vandaag online wordt gepubliceerd in het Journal of the National Cancer Institute.¹ Corresponderend auteur van de studie is dr. Silvio Gutkind (NIH).

De onderzoekers stimuleerden expressie van PIK3CA- en RAS-oncogenen door cetuximab-gevoelige HNSCC-cellen door middel van retro-engineering. Deze cellen en HNSCC-cellen met endogene PIK3CA- en RAS-oncogenen xenografteerden ze in muizen. Cetuximab-behandeling van de xenograften leidde tot een initiële antitumor-respons, maar alle tumoren recidiveerden binnen enkele weken. In deze tumoren zagen ze ondanks behandeling met cetuximab geen vermindering van de activiteit van mTOR, een downstream target van EGFR, PIK3CA en RAS. Gecombineerde toediening van cetuximab en mTRO-remmers resulteerde in een opmerkelijke antitumor-activiteit, vooral in HNSCC-cellen die resistent waren tegen cetuximab-monotherapie. Cotargeting van mTOR samen met cetuximab leidde tot een snelle tumor-collaps (p<0,001) in xenograften met PIK3CA-expressie en in xenograften met RAS-expressie, remming van de proliferatie (p<0,001) en remming van de lymfoangiogenese (p<0,001). De onderzoekers concluderen dat het onderzoeken van de aanwezigheid van PIK3CA- en RAS-mutaties en andere veranderingen met invloed op de activiteit van de mTOR-route zou kunnen worden gebruikt voor het identificeren van patiënten die het meeste baat hebben bij gelijktijdige toediening van cetuximab en P13K- en/of mTOR-remmers.

1. Wang Z, Martin D, Molinolo AA et al. mTOR co-targeting in cetuximab resistance in head and neck cancers harboring PIK3CA and RAS mutations. J Natl Cancer Inst 2014;epub ahead of print