Osimertinib
wordt veel gebruikt voor de behandeling van EGFR-gemuteerd
NSCLC na verkregen resistentie tegen eerdere EGFR-TKIs. Verkregen resistentie
tegen osimertinib is een toenemende klinische uitdaging, die nog slecht wordt
begrepen. Dr. Geoffrey Oxnard (Dana-Farber Cancer Institute, Boston MA) en
collega’s hebben een studie uitgevoerd van moleculaire mechanismen van
verkregen resistentie tegen osimertinib, en van de klinische implicaties. Ze
publiceren de studie online in JAMA Oncology.1
De studie
includeerde 143 patiënten van vier centra in de Verenigde Staten. De patiënten
kregen osimertinib voor T790M-positief NSCLC na verkregen resistentie tegen
eerdere EGFR-TKIs. Nadat de patiënten resistentie tegen osimertinib hadden
ontwikkeld werden tumorbiopten genomen voor mutatiebepaling met next-generation sequencing.
Mutatiebepaling was mogelijk voor 41 patiënten (28 vrouwen; 68%). Onder de dertien patiënten
(32%) met behouden T790M op het moment van resistentie werd EGFR C797S gezien in negen patiënten
(22% van 41). Onder de 28 patiënten (68% van 41) met verlies van T790M werd een
scala aan competing
resistentiemechanismen gezien, waaronder verkregen KRAS-mutaties en targetable genfusies. Tijd tot discontinuering van de behandeling was korter in patiënten met T790M-verlies
(6,1 versus 15,2 maanden), hetgeen aanwezigheid van vooraf-bestaande
resistentieklonen suggereert. Deze bevinding werd bevestigd in een validatiecohort van 110 patiënten met plasma celvrij
DNA-genotypering uitgevoerd na ontwikkeling van resistentie tegen osimertinib
(in de AURA-studie).
De
onderzoekers concluderen dat verkregen resistentie tegen osimertinib gemedieerd
door verlies van de T790M-mutatie geassocieerd is met vroege resistentie en een
aantal competerende resistentiemechanismen.
1.Oxnard
GR, Hu Y, Mileham KF et al. Assessment
of resistance mechanisms and clinical implication in patients with EGFR
T790M-positive lung cancer and acquired resistance to osimertinib. JAMA Oncol
2018; epub ahead of print