Osimertinib wordt veel gebruikt voor de behandeling van EGFR-gemuteerd NSCLC na verkregen resistentie tegen eerdere EGFR-TKIs. Verkregen resistentie tegen osimertinib is een toenemende klinische uitdaging, die nog slecht wordt begrepen. Dr. Geoffrey Oxnard (Dana-Farber Cancer Institute, Boston MA) en collega’s hebben een studie uitgevoerd van moleculaire mechanismen van verkregen resistentie tegen osimertinib, en van de klinische implicaties. Ze publiceren de studie online in JAMA Oncology.¹

De studie includeerde 143 patiënten van vier centra in de Verenigde Staten. De patiënten kregen osimertinib voor T790M-positief NSCLC na verkregen resistentie tegen eerdere EGFR-TKIs. Nadat de patiënten resistentie tegen osimertinib hadden ontwikkeld werden tumorbiopten genomen voor mutatiebepaling met next-generation sequencing. Mutatiebepaling was mogelijk voor 41 patiënten (28 vrouwen; 68%). Onder de dertien patiënten (32%) met behouden T790M op het moment van resistentie werd EGFR C797S gezien in negen patiënten (22% van 41). Onder de 28 patiënten (68% van 41) met verlies van T790M werd een scala aan competing resistentiemechanismen gezien, waaronder verkregen KRAS-mutaties en targetable genfusies. Tijd tot discontinuering van de behandeling was korter in patiënten met T790M-verlies (6,1 versus 15,2 maanden), hetgeen aanwezigheid van vooraf-bestaande resistentieklonen suggereert. Deze bevinding werd bevestigd in een validatiecohort van 110 patiënten met plasma celvrij DNA-genotypering uitgevoerd na ontwikkeling van resistentie tegen osimertinib (in de AURA-studie).

De onderzoekers concluderen dat verkregen resistentie tegen osimertinib gemedieerd door verlies van de T790M-mutatie geassocieerd is met vroege resistentie en een aantal competerende resistentiemechanismen.

1.Oxnard GR, Hu Y, Mileham KF et al. Assessment of resistance mechanisms and clinical implication in patients with EGFR T790M-positive lung cancer and acquired resistance to osimertinib. JAMA Oncol 2018; epub ahead of print

Summary: A multicenter study in the USA showed that acquired resistance of NSCLC to osimertinib mediated by loss of the T790M mutation is associated with early resistance and a range of competing resistance mechanisms.