Adagrasib is een oraal-beschikbaar small-molecule remmer van gemuteerd KRAS-G12C eiwit. In eerdere studies is klinische activiteit van adagrasib gezien van eerder-behandelde patiënten met verschillende typen tumoren, waaronder colorectaalcarcinoom. Preklinische experimenten suggeren dat de combinatie van een KRAS-G12C remmer met een EGFR-antilichaam een effectieve klinische strategie kan zijn. De multicenter fase 1-2 studie KRYSTAL-1 in de Verenigde Staten evalueerde adagrasib met of zonder cetuximab voor zwaar-voorbehandeld KRAS-G12C gemuteerd metastatisch colorectaalcarcinoom (mCRC). Dr. Rona Yaeger (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York) en collega’s publiceren de studie in The New England Journal of Medicine.¹

KRYSTAL-1 includeerde 76 volwassen patiënten met een ECOG performance status score 0 of 1, die mediaan drie lijnen eerdere behandeling hadden gekregen. Op het moment van data cutoff voor de nu gepubliceerde analyse hadden 44 patiënten adagrasib monotherapie gekregen (‘monotherapiegroep’) en 32 patiënten adagrasib plus cetuximab (‘combinatietherapiegroep’). De mediane duur van follow-up in de twee groepen was 20,1 respectievelijk 17,5 maanden. In de monotherapiegroep werd objectieve respons gezien in 19% van de 43 voor respons evalueerbare patiënten (95%-bti 8-33) met mediane duur van respons 4,3 maanden (2,3-8,3) en mediane progressievrije overleving 5,6 maanden (4,1-8,3). In de combinatietherapie groep werd respons gezien in 46% van de evalueerbare patiënten (95%-bti 28-66) met mediane DOR 7,6 maanden (5,7-NE) en mediane PFS 6,9 maanden (5,4-8,1). Graad 3 of 4 treatment-related adverse events werden gezien in 34% van de patiënten in de monotherapiegroep en 16% van de patiënten in de combinatietherapiegroep. Er waren geen graad 5 TRAEs.

De onderzoekers concluderen dat adagrasib, zowel als monotherapie als in combinatie met cetuximab, antitumoractiviteit had voor zwaar-voorbehandeld KRAS-G12C gemuteerd mCRC. Reversibele TRAEs kwamen voor in beide groepen.

1.Yaeger R, Weiss J, Pelster MS et al. Adagrasib with or without cetuximab in colorectal cancer with mutated KRAS G12C. N Engl J Med 2022; epub ahead of print

Summary: The multicenter phase 1-2 KRYSTAL-1 trial in the United States evaluated adagrasib with or without cetuximab for heavily pretreated metastatic colorectal cancer with KRAS G12C mutation. Adagrasib had antitumor activity, both as oral monotherapy and in combination with cetuximab. The median response duration was longer than 6 months in the combination-therapy group. Reversible adverse events were common in both groups.