In BRAF-V600 gemuteerd melanoom is resistentie tegen BRAF- en MEK-remmers niet ongebruikelijk. Er zijn aanwijzingen voor betrokkenheid van heat-shock protein 90 (HSP90) bij het ontstaan van deze resistentie. Een fase 1-studie van Moffitt Cancer Center (Tampa FL) heeft de combinatie van de BRAF-remmer vemurafenib en de MEK-remmer cobimetinib met de HSP90-remmer XL888 voor gevorderd BRAF-V600 gemuteerd melanoom geëvalueerd. Dr. Zeynep Eroglu en collega’s publiceren de studie in Cancer.¹

De studie includeerde 25 patiënten, die oraal vemurafenib 960 mg tweemaal daags en cobimetinib 60 mg eenmaal daags kregen tijdens de eerste twee weken van drie-weekse cycli, in combinatie met uiteenlopende doseringen oraal XL888 (30 tot 90 mg tweemaal per week). Na doserings-limiterende toxiciteiten (rash en acute nierschade) werden de doseringen van vemurafenib en cobimetinib verlaagd naar 720 respectievelijk 40 mg). De hoogste verdragen XL888-dosering was 60 mg. De behandeling resulteerde in objectieve respons in 19 patiënten (76%) en in mediane progressievrije overleving 7,6 maanden, een vijf-jaar progressievrij-overlevingspercentage van 20%, een mediane overall survival van 41,7 maanden, en een vijf-jaars PS-percentage van 37%.

De onderzoekers concluderen dat de combinatie van vemurafenib en cobimetinib met XL888 significante toxiciteit veroorzaakte, resulterend in doseringsverlaging die mogelijk bijdroeg aan een relatief korte PFS ondanks een hoog responspercentage.

1.Eroglu Z, Chen YA, Smalley I et al. Combined BRAF, MEK, and heat-shock protein 90 (HSP90) inhibition in advanced BRAF V600-mutant melanoma. Cancer 2023.35029

Summary: A phase 1 trial at Moffitt Cancer Center (Tampa, FL) found that among patients with advanced BRAF V600-mutant melanoma, the combination of vemurafenib, cobimetinib, and XL888 resulted in high response rate but also in significant toxicity.