In patiënten met mammacarcinoom wordt frequent dysregulering van de PI3K-mTOR route gezien. Het is denkbaar dat combinatie van remming van de PI3K-mTOR-route met een CDK4/6-remmer en endocriene therapie (ET) meer effectieve tumorcontrole kan leveren dan standaard-behandelingen. Een multicenter fase 1b-studie in de Verenigde Staten heeft de combinatie van de pan-PI3K-mTOR remmer gedatolisib met de CDK4/6-remmer palbociclib en ET voor HR-positief HER2-negatief gevorderd mammacarcinoom (HR+ HER2- aBC) geëvalueerd. Prof. Rachel Layman (MD Anderson Cancer Center, Houston TX) en collega’s publiceren resultaten van vier expansiegroepen van de studie in The Lancet Oncology.¹

De studie, uitgevoerd in 17 centra, includeerde 103 vrouwen met HR+HER2- aBC en ECOG performance status 0 of 1. De vier expansiegroepen bestonden uit niet-eerder in de gevorderd setting behandelde patiënten (groep A; n=31), patiënten met progressie op één of twee lijnen ET maar CDK4/6-remmer naïef (groep B; n=13), en patiënten met één of meer eerdere lijnen therapie inclusief een CDK4/6-remmer (groep C; n=32; en groep D (n=27). Gedatolisib 180 mg werd intraveneus wekelijks toegediend in 28-daagse cycli in groepen A, B, en C, en op dagen één, acht, en vijftien in groep D. Letrozol (groep A), fulvestrant (groepen B, C, en D) en palbociclib (alle groepen) werden in standaarddoseringen en –schemas gegeven. Het primaire eindpunt was door lokale onderzoekers beoordeelde objectieve respons.

De mediane follow-up was 16,6 maanden in groep A; 11,0 maanden in groep B; 3,6 maanden in groep C; en 9,4 maanden in groep D. De combinatie van gedatolisib, palbociclib, en ET induceerde objectieve respons in 85,2% (90%-bti 69,2-94,8) van de patiënten in groep A; 61,5% (35,5-83,4) van de patiënten in groep B; 25,0% (12,4-41,9) van de patiënten in groep C; en 55,6% (38,2-72,0) van de patiënten in groep D. Ernstige treatment-related adverse events werden gerapporteerd voor 22% van de patiënten; en 9% van de patiënten discontinueerden de behandeling vanwege TRAEs. Er waren geen graad 5 TRAEs.

De onderzoekers concluderen dat de combinatie van gedatolisib met palbociclib en ET veelbelovende ORR induceerde en een acceptabel veiligheidsprofiel had.

1.Layman RM, Han HS, Rugo HS et al. Gedatolisib in combination with palbociclib and endocrine therapy in women with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer: results from the dose expansion groups of an open-label, phase 1b study. Lancet Oncol 2024;25:474-487

Summary: Results from four expansion cohorts of a multicenter phase 1b trial showed that the combination of gedatolisib with palbociclib and endocrine therapy for HR-positive, HER2-negative advanced breast cancer induced a promising objective response rate compared with published results for standard-of-care therapies and had an acceptable safety profile.