De standaard-behandeling voor recidiverend of refractair (R/R) AML met FLT3-mutatie is de FLT3-remmer gilteritinib, maar deze behandeling leidt slechts zelden tot aanhoudende respons. In preklinische modellen van FLT3-gemuteerd AML is synergie gezien tussen gilteritinib en de BCL2-remmer venetoclax. Een multicenter fase 1b-studie in de Verenigde Staten heeft de combinatie van gilteritinib en venetoclax voor FLT3-gemuteerd R/R AML geëvalueerd. Prof. Jessica Altman (Northwestern University, Chicago IL) en collega’s publiceren de studie in het Journal of Clinical Oncology.¹

De studie includeerde 56 patiënten, onder wie 36 die eerder FLT3-remmertherapie hadden gekregen. Na het doserings-escalatie gedeelte van de studie werd gekozen voor venetoclax 400 mg eenmaal daags en gilteritinib 120 mg eenmaal daags als aanbevolen fase 2-dosering. De meest-waargenomen graad 3 of 4 adverse events waren cytopenieën (80% van de patiënten). AEs resulteerden in dosisonderbrekingen van venetoclax in 51% en van gilteritinib in 48% van de patiënten. Modified composite complete response (CR + CRi + morfologisch leukemievrije toestand) werd gezien in 75% van de patiënten, zonder verschillen tussen patiënten met of zonder eerdere FLT3-remmertherapie. De mediane follow-up was 17,5 maanden; de mediane tijd tot respons was 0,9 maanden, en de mediane duur van remissie was 4,9 maanden (95%-bti 3,4-6,6). De figuur laat zien dat de mediane overall survival 10,0 maanden was onder alle patiënten (A), 10,6 versus 9,6 maanden in patiënten zonder respectievelijk met eerdere blootstelling aan FLT3-remmertherapie (B), en niet-bereikt versus 6,3 maanden in patiënten die wel respectievelijk niet allogene stamceltransplantatie ondergingen na venetoclax plus gilteritinib (C).

De onderzoekers concluderen dat de combinatie van venetoclax plus gilteritinib een actieve en tolerabele orale combinatie is voor een hoog-risico mutatie-gedefinieerde groep patiënten met R/R AML.

1.Daver N, Perl AE, Maly J et al. Venetoclax plus gilteritinib for FLT3-mutated relapsed/refractory acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2022; epub ahead of print

Summary: A multicenter phase 1b study in the USA found that the combination of gilteritinib and venetoclax for R/R FLT3-mutated AML is a highly active and tolerable oral combination regimen that potentially improves response frequency and depths over existing standards in a high-risk, mutation-defined disease.