De uitkomsten van RAS-gemuteerd metastatisch colorectaalcarcinoom zijn slecht, en de patiënten hebben weinig therapeutische opties. Adavosertib is een small-molecule remmer van WEE1 kinase. De fase 2-studie FOCUS4-C in 25 centra in het Verenigd Koninkrijk heeft de hypothese getoetst dat afwijkingen in DNA-replicatie die worden gezien in mCRC met zowel RAS- als TP53-mutaties de tumoren gevoelig maken voor WEE1-remming. De studie wordt gepresenteerd op ESMO 2021. Prof. Timothy Maughan (University of Oxford) en collega’s publiceren de studie ook in het Journal of Clinical Oncology.¹

Tussen begin april 2017 en eind maart 2020 registreerden de onderzoekers 714 patiënten met nieuw-gediagnostiseerd mCRC. De patiënten werden getest op TP53- en RAS-mutaties. In 247 patiënten (34%) werden beide mutaties gedetecteerd. Onder deze patiënten werden 69 die respons of stabiele ziekte hadden na zestien weken chemotherapie 2:1 gerandomiseerd naar adavosertib (oraal 250 mg or 300 mg eenmaal daags op dagen één tot en met vijf en acht tot en met twaalf van drie-weekse cycli; n=44) of active monitoring (AM, n=25). Het primaire eindpunt was progressievrije overleving. De mediane PFS was 3,61 maanden met adavosertib versus 1,87 maanden met AM (HR 0,35; p=0,0022). De mediane overall survival was niet significant langer met adavosertib (14,0 maanden) dan met AM (12,8 maanden; p=0,93). In vooraf-gespecificeerde subgroepanalyses was adavosertib meer actief voor linkszijdige tumoren (PFS-HR 0,24; 95%-bti 0,11-0,51) dan voor rechtszijdige tumoren (1,02; 0,41-2,56; p interaction =0,043). Adavosertib werd goed verdragen, met als graad 3 toxiciteiten diarree (9% van de patiënten), misselijkheid (5%), en neutropenie (7%).

De onderzoekers concluderen dat adavosertib goed verdragen werd en vergeleken met AM resulteerde in betere PFS onder patiënten met RAS/TP53-gemuteerd mCRC.

1.Seligman JF, Fisher DJ, Brown LC et al. Inhibition of WEE1 is effective in TP53- and RAS-mutant metastatic colorectal cancer: a randomized trial (FOCUS4-C) comparing adavosertib (AZD1775) with active monitoring. J Clin Oncol 2021; epub ahead of print

Summary: The multicenter phase 2 FOCUS4-C trial in the United Kingdom found that among patients with both TP53- and RAS-mutated mCRC adavosertib compared with active monitoring improved PFS and was well-tolerated.