Neurofibromatose type 1 (NF1)-gerelateerde plexiforme neurofibromen (PNs) zijn progressieve multicellulaire neoplasmen die morbiditeit veroorzaken en kunnen transformeren naar sarcomen. In muizenstudies is gezien dat de tyrosinekinaseremmer cabozantinib kan resulteren in verlaging van het aantal en vermindering van de omvang van PNs, en in modulatie van kinases in celtypen die PN-groei drijven. Een multicenter fase 2-studie van het Neurofibromatosis Clinical Trials Consortium heeft de klinische werkzaamheid van cabozantinib voor PNs in adolescenten en volwassenen (16 jaar of ouder) geïnventariseerd. Prof. Michael Fisher (Children’s Hospital of Philadelphia PA) en collega’s publiceren de studie in Nature Medicine.¹


De studie includeerde patiënten met NF1 en niet-resectabele progressieve of symptomatische PNs. De mediane leeftijd was 23 jaar (range 16-34) en het mediane baseline tumorvolume was 557 ml (range 57-2954). De patiënten kregen ten hoogste 24 vier-weekse cycli van cabozantinib eenmaal daags; startdosering 40 mg, met geplande escalatie tot 60 mg na twee cycli, en de mogelijkheid van doseringsreductie tot 20 mg in geval van toxiciteit. MRI-volumetrische respons werd na iedere vier cycli bepaald. Het primaire eindpunt was partiële respons (gedefinieerd als tenminste 20% volumereductie) na twaalf cycli, met als criterium voor werkzaamheid PR in tenminste 25% van de van de patiënten.

De studie includeerde 23 patiënten, van wie er twee voor of tijdens de studie afvielen en twee niet voor respons evalueerbaar waren. PR na twaalf cycli werd gezien in acht van negentien patiënten (42%) waarmee aan het criterium voor werkzaamheid voldaan werd. De mediane verandering in tumorvolume onder alle patiënten was -15,2% (range +2,2% tot -36,9%); er waren geen patiënten met progressie van de ziekte tijdens de behandeling. In negen patiënten was doseringsreductie vereist vanwege adverse events; vooral gastroïntestinale toxiciteit, hypothyreoïdie, vermoeidheid, en PPED. Er waren elf graad 3 AEs in acht patiënten. Patiënten met PR hadden significante afname van tumorpijn-intensiteit en pijninterferentie in het dagelijks leven, maar geen verandering in algemene QOL-score.

De onderzoekers concluderen dat cabozantinib werkzaam was voor NF1-geassocieerde PNs, resulterend in reductie van tumorvolume en pijnverbetering.

1.Fisher MJ, Shih C-S, Rhodes SD et al. Cabozantinib for neurofibromatosis type 1-related plexiform neurofibromas: a phase 2 trial. Nature Medicine 2021;27:165-173

Summary: A multicenter phase 2 study by the Neurofibromatosis Clinical Trials Consortium evaluated cabozantinib for neurofibromatosis type 1-related plexiform neurofibromas. Cabozatinib resulted in tumor volume reduction and pain improvement.