Er is behoefte aan meer-effectieve hypomethylerende middelen voor de behandeling van myelodysplastische syndromen. Guadecitabine in een volgende-generatie hypomethylerend middel, waarvan de actieve metaboliet decitabine een langere in-vivo blootstellingstijd heeft dan intraveneus decitabine. Een fase 1/2-studie in veertien centra in de Verenigde Staten en Canada heeft de veiligheid en werkzaamheid van guadecitabine voor MDS onderzocht. Prof. Guillermo Garcia-Manero (MD Anderson Cancer Center, Houston TX) en collega’s publiceren fase 2-resultaten van de studie online in The Lancet Haematology.¹

Het fase 2-gedeelte van de studie includeerde 105 patiënten met intermediair- of hoog-risico MDS of CMLen een ECOG performance status van 0, 1 of 2. Ze werden 1:1 gerandomiseerd naar subcutaan guadecitabine 60 mg/m² op dagen één tot en met vijf van vier-weekse cycli (n=55; 28 patiënten waren hypomethylator-naïef en 27 hadden recidiverende of refractaire ziekte na eerdere hypomethylator-behandeling) of subcutaan 90 mg/m² op dagen één tot en met vijf van vier-weekse cycli (n=50; 23 naïef en 27 R/R). Drie patiënten kregen niet de toegewezen studiebehandeling en werden uit de analyses geëxcludeerd. Het primaire eindpunt van de studie was overall response (composiet van complete, partiële, en beenmerg-complete respons, en hematologische verbetering).

De mediane follow-up was 3,2 jaar (IQR 2,8-3,5). Respons werd gezien in 40% van de patiënten in de 60 mg/m²-groep en 55% van de patiënten in de 90 mg/m²-groep (p=0,16). In de groep patiënten met hypomethylator-naïeve ziekte had 51% respons en in de groep met R/R-ziekte had 43% respons. Zeven patiënten overleden, onder wie twee aan met de behandeling samenhangende adverse events. Graad 3 en 4 AEs waren trombocytopenie, neutropenie, anemie, febriele neutropenie, en pneumonie.

De onderzoekers concluderen dat guadecitabine klinische actief was met acceptabele tolerabiliteit in patiënten met intermediair- en hoog-risico MDS, inclusief patiënten die eerder met hypomethylerende middelen behandeld waren.

1.Garcia-Manero G, Roboz G, Walsh K et al. Guadecitabine (SGI-110) in patients with intermediate or high-risk myelodysplastic syndromes: phase 2 results from a multicentre, open-label, randomised, phase 1/2-trial. Lancet Haematol 2019; epub ahead of print

Summary: Phase 2 results from a multicenter phase 1/2 study show that the next-generation hypomethylating agent guadecitabine was clinically active with acceptable tolerability in patients with intermediate-risk and high-risk myelodysplastic syndromes, including patients who had relapsed after previous hypomethylating agent treatment.