Myelofibrose (MF) wordt gedreven door constitutieve activering van de JAK/STAT-route. In preklinische modellen zijn aanwijzingen gezien voor werkzaamheid van targeting van de BCL-X_L route in geval van resistentie tegen ruxolitinib. Een fase 2-studie in de Verenigde Staten en het Verenigd Koninkrijk heeft toevoeging van de BCL-X_L/BCL-2 remmer navitoclax aan ruxolitinib geëvalueerd in MF-patiënten met progressie of suboptimale respons op ruxolitinib monotherapie. Dr. Naveen Pemmaraju (MD Anderson Cancer Center, Houston TX) en collega’s publiceren de studie in het Journal of Clinical Oncology.¹

De studie includeerde 34 volwassen patiënten met intermediair- (42%) of hoog- (58%) risico MF die ondanks behandeling met ruxolitinib tenminste 10 mg tweemaal daags progressie of suboptimale respons hadden. De patiënten kregen navitoclax 50 mg eenmaal daags startdosering, gevolgd door wekelijkse verhoging tot ten hoogste 300 mg eenmaal daags (als het trombocytengetal 75 x 10⁹/l of hoger was), toegevoegd aan ruxolitinib. Het primaire eindpunt was het percentage patiënten met tenminste 35% afname van het miltvolume (SVR₃₅) tussen baseline en week 24.

SVR₃₅ werd na 24 weken gezien in 26,5% van de patiënten en op enig moment tijdens de studie in 41%, met een mediane duur van SVR₃₅ van 13,8 maanden. Tenminste 50% afname van de total symptom score (TSS₅₀) na 24 weken werd bereikt door 30% van de evalueerbare patiënten, en verbetering van de beenmergfibrose (BMF) score met 1 of 2 graden in 33%. Anemierespons werd gezien in 64% van de evalueerbare patiënten, onder wie één patiënt met baseline transfusie-afhankelijkheid. Met mediaan 21,6 maanden follow-up werd de mediane overall survival niet bereikt. De meest-waargenomen adverse event was reversibele trombocytopenie zonder klinisch relevante bloeding (88% van de patiënten).

De onderzoekers concluderen dat toevoeging van navitoclax aan ruxolitinib in patiënten met persistente of progressieve MF resulteerde in duurzame SVR35, verbetering van de TSS, hemoglobinerespons, en verbetering van BMF.

1.Harrison CN, Garcia JS, Somervaille TCP et al. Addition of navitoclax to ongoing ruxolitinib therapy for patients with myelofibrosis with progression or suboptimal response: phase II safety and efficacy. J Clin Oncol 2022; epub ahead of print

Summary: A multicenter phase 2 study found that among patients with myelofibrosis with progression or suboptimal response to ruxolitinib, addition of navitoclax to ruxolitinib therapy resulted in durable ≥ 35% reduction of spleen volume, improved total symptom score, hemoglobin improvement, and improved bone marrow fibrosis.