Spleen tyrosine kinase (SYK) is een
voorgesteld target in de behandeling van AML. Gevoeligheid voor SYK-remming was
in preklinische studies geassocieerd met overexpressie van HOXA9 en MEIS1. Een
multicenter fase 1b-2 studie heeft de veiligheid en werkzaamheid onderzocht van
de SYK-remmer entospletinib in combinatie met chemotherapie voor niet-eerder
behandeld AML. Dr. Alison
Walker (The Ohio State University, Columbus) en collega’s publiceren de studie in Clinical Cancer Research.1
Het fase
1-gedeelte van de studie includeerde 12 patiënten, die in een 3+3 design oplopende
doseringen entospletinib kregen (van 200 tot 400 mg tweemaal daags) toegevoegd
aan cytarabine en daunorubicine inductiechemotherapie. Er waren geen
doseringslimiterende toxiciteiten. Als aanbevolen fase 2-dosering werd gekozen
voor entospletinib 400 mg tweemaal daags toegevoegd aan inductiechemotherapie.
Met deze combinatie werden in fase 2 nog 41 patiënten behandeld. De mediane
leeftijd van de patiënten was 60 jaar; 58% waren mannen. Van alle patiënten
hadden 39 denovo AML en 14 secundaire AML.
Het primaire
eindpunt van de studie was complete respons plus complete respons met incomplete blood count recovery. Dit
eindpunt werd bereikt door 70% van de patiënten. Patiënten met baseline HOXA9 en MEIS1 expressie hoger dan de mediaan hadden betere overall survival
dan patiënten met lagere expressie. Veel-geziene adverse events waren cytopenie, febriele neutropenie, infectie,
rash, en hyperbilirubinemie.
De
onderzoekers concluderen dat entospletinib met intensieve chemotherapie goed
verdragen werd. In tegenstelling tot wat eerder is gezien hadden in deze studie
patiënten met hoge expressie van HOXA9
en MEIS1 betere overleving dan
patiënten met lager expressie.
1.Walker A, Byrd JC, Blachly JS et al.
Entospletinib in combination with induction chemotherapy in previously
untreated acute myeloid leukemia: response and predictive significance of HOXA9
and MEIS1 expression. Clin Cancer Res 2020; epub ahead of print
Summary: A multicenter phase 1b-2 study found
activity of the selective SYK inhibitor entospletinib with intensive
chemotherapy for previously untreated AML, with improved survival in patients
with overexpression of HOXA9/MEIS1.
The combination was well tolerated.
Commentaren
Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie. (Login)