De mediane overleving na een diagnose metastatisch uveaal melanoom (mUM) is korter dan een jaar. Er is behoefte aan nieuwe therapie voor mUM. Tebentafusp is een bispecifiek fusie-eiwit dat T-cellen naar target-cellen kan leiden en kan activeren. In een eerdere studie van tebentafusp voor mUM zijn hogere activiteiten gezien bij doseringen op of hoger dan de maximaal-verdragen dosering. Een multinationale fase 1-2 studie heeft een step-up doseringsregime geëvalueerd, met als doel veilige toediening van hogere doseringen mogelijk te maken. Prof. Takami Sato (Sidney Kimmel Cancer Center, Philadelphia PA) en collega’s publiceren de studie in het Journal of Clinical Oncology.¹


De studie includeerde HLA-A*02 of HLA-A*02:01+ patiënten met eerder-behandeld mUM (mediaan twee eerdere lijnen therapie). De negentien patiënten in de doseringsescalatiefase kregen tebentafusp 20 μg eenmaal per week in de eerste week, 30 μg eenmaal per week in de tweede week, waarna de doseringsescalatie begon vanaf 54 μg eenmaal per week in een standaard 3+3 design. De aanbevolen fase 2-dosering werd vastgesteld op 68 μg eenmaal per week (36% hoger dan de 50 μg eens per week die in de eerdere studie gekozen werd). Met deze dosering werden nog 23 patiënten in de expansiefase behandeld (20 μg in week één, 30 μg in week twee, gevolgd door 68 μg per week.

De meest-frequente treatment-emergent adverse events waren pyrexie (91% van de patiënten), rash (83%), pruritus (83%), misselijkheid (74%), vermoeidheid (71%), en chills (69%). De toxiciteit nam af na de derde dosis. De overall response rate was 11,9% (95%-bti 4,0-25,5). De mediane overall survival was 25,5 maanden (range 0,89-31,1), en het één-jaars OS-percentage was 67%.

De onderzoekers concluderen dat gebruik van het step-up doseringsregime resulteerde in verhoging van de aanbevolen fase 2-dosering, met een manageable bijwerkingenprofiel een aanwijzingen voor werkzaamheid.

1.Carvajal RD, Nathan P, Sacco JJ et al. Phase I study of safety, tolerability, and efficacy of tebentafusp using a step-up dosing regimen and expansion in patients with metastatic uveal melanoma. J Clin Oncol 2022; epub ahead of print

Summary: A multinational phase 1-2 study found that using a step-up dosing regimen of tebentafusp allowed a 36% increase in the RP2D compared with weekly fixed dosing, with a manageable side-effect profile and a signal of efficacy in metastatic uveal melanoma.