NAVIGATOR werd uitgevoerd in zeventien centra in negen landen. De studie includeerde volwassen patiënten met niet-resectabel gevorderd GIST en een ECOG performance status 2 of beter. Het doseringsescalatiegedeelte van de studie includeerde 46 patiënten, onder wie 20 met de D842V-mutatie. Het dosisexpansiegedeelte includeerde 36 patiënten met de D842V-mutatie. De nu gepubliceerde analyse heeft voor werkzaamheid alleen betrekking op de patiënten met de mutatie, en voor veiligheid op alle patiënten. Primaire eindpunten waren veiligheid, hoogste verdragen dosering, en overall respons in het expansiegedeelte van de studie.
In het escalatiegedeelte was de startdosering oraal avratinib 30 mg eenmaal daags. De maximaal verdragen dosering was 400 mg eenmaal daags; als aanbevolen fase 2-dosering werd gekozen voor 300 mg eenmaal daags. Bij data cutoff voor de nu gepubliceerde analyse werden na mediane follow-up 19,1 maanden (IQR 9,2-25,5) 38 van de 82 patiënten nog behandeld (46%) en werden na mediane follow-up 15,9 maanden (IQR 9,2-24,9) 37 van de 56 patiënten met de D842V-mutatie nog behandeld. Graad 3 of 4 treatment-related adverse events werden gezien in 47 van 82 patiënten (57%), vooral anemie (17%); er waren geen graad 5 TRAEs. In de populatie met de D842V-mutatie werd objectieve respons gezien in 49 van 56 patiënten (ORR 88%; 95%-bti 76-95) onder wie vijf met complete respons (9%).
De onderzoekers concluderen dat avapritinib een manageable veiligheidsprofiel had, met antitumoractivteit voor gevorderd GIST met D842V-gemuteerd PDGFRA.
1.Heinrich MC, Jones RL, von Mehren M et al. Avapritinib in advanced PDGFRA D842V-mutant gastrointestinal stromal tumour (NAVIGATOR): a multicentre, open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol 2020;21:935-946
Summary: The multinational phase 1 study NAVIGATOR found manageable safety and antitumor activity of avapritinib for advanced GIST with D842V-mutant PDGFRA (overall response in 88% of patients).
