Probody-geneesmiddelen zijn prodrugs van antilichamen. Ze worden pas in de micro-omgeving van de tumor geactiveerd door tumor-geassocieerde proteasen, en hebben zo een verlaagd risico van off-tumor toxiciteit. De multinationale fase 1-studie PROCLAIM-CX-072 heeft de op PD-L1 gerichte Probody checkpointremmer pacmilimab (CX-072) geëvalueerd in patiënten met gevorderde of recidiverende solide tumoren. Dr. Aung Naing (MD Anderson Cancer Center, Houston TX) en collega’s publiceren de studie in het Journal for ImmunoTherapy of Cancer.¹

In de doserings-escalatiefase kregen patiënten intraveneus pacmilimab iedere veertien dagen in doseringen tot aan 30 mg/kg. De maximaal-verdragen dosering werd niet bereikt. Als aanbevolen fase 2-dosering (RP2D) werd 10 mg/kg gekozen. In de expansiefase van de studie werden met deze dosering nog 98 patiënten behandeld (14 triple-negatief mammacarcinoom, 14 met anaal squameus celcarcinoom, 14 met cutaan squameus celcarcinoom, 20 met niet-gedifferentieerd pleiomorf sarcoom, 14 met dunnedarm-adenocarcinoom, 8 met thymus epitheliale tumor, en 14 met hoge-tumormutatiebelasting tumoren).


Onder de 114 patiënten die met de R2PD werden behandeld werden graad 3 of hoger TRAEs gerapporteerd voor tien patiënten (9%), ernstige TRAEs in zes (5%), en discontinuering van de behandeling vanwege TRAEs in twee (2%). Graad 3 of hoger immuun-gerelateerde AEs werd gezien in twee patiënten (rash en myocarditis). Hoge PD-L1 expressie (tumor porportion score hoger dan 50%) werd gezien in 19% van de patiënten. Bevestigde objectieve respons werd gezien in 14 patiënten, onder wie 5 met cSCC (één complete respons), 4 met hTMB (één complete respons), 2 met aSCC, 1 met TNBC, 1 met UPS, en 1 met anaplastisch schildkliercarcinoom.

De onderzoekers concluderen dat pacmilimab veilig kan worden toegediend in de RP2D van 10 mg/kg iedere veertien dagen. Met deze dosering was de frequentie van immuun-gerelateerde AEs laag, en was er antitumoractiviteit in patiënten die niet waren geselecteerd voor hoge PD-L1 expressie.

1.Naing A, Thistlethwaite F, de Vries EGE et al. CX-072 (pacmilimab), a Probody PD-L1 inhibitor, in advanced or recurrent solid tumors (PROCLAIM-CX-072): an open-label dose-finding and first-in-human study. J ImmunoTher Cancer 2021-002447

Summary: Probody therapeutics are antibody prodrugs that are activated in the tumor microenvironment by tumor-associated proteases, thereby restricting the activity to the tumor microenvironment and minimizing ‘off-tumor’ toxicity. The multinational phase 1 and first-in-human PROCLAIM-CX-072 study evaluated the Probody PD-L1 inhibitor pacmilimab in patients with advanced or recurrent solid tumors. At the recommended phase 2 dose of 10 mg/kg every 14 days pacmilimab had a low rate of immune-mediated toxicity, with signs of antitumor activity in patients not selected for high PD-L1 expression.