De KRAS-G12C mutatie wordt gezien in ongeveer 4% van de colorectaalcarcinomen (CRC), en is geassocieerd met slechte prognose. De KRAS-G12C remmer divarasib had in een eerdere studie als monotherapie slechts bescheiden activiteit onder patiënten met KRAS-G12C positief CRC. De epidermal growth factor receptor (EGFR) is een belangrijke upstream activator van RAS-MAPK signalering, die wordt gezien als een mechanisme van resistentie tegen KRAS-G12C remming in CRC. In arm C van een multinationale fase 1b-studie is gelijktijdige remming van KRAS-G12C met divarasib en EGFR-remming met cetuximab onder patiënten met KRAS-G12C positief CRC geëvalueerd. Prof. Jayesh Desai (Peter MacCallum Cancer Center, Melbourne) en collega’s publiceren de resultaten in Nature Medicine.¹

De studie includeerde 29 patiënten (24 KRAS G12C remmer-naïef). Het primaire eindpunt was veiligheid. Het veiligheidsprofiel van de combinatie was manageable en consistent met wat bekend is van divarasib en cetuximab als monotherapie. In vier patiënten moest de dosering van divarasib verlaagd worden; geen van de patiënten discontinueerde de behandeling. Antitumorwerkzaamheid was een secundair eindpunt. De figuur laat zien dat de objective response rate onder KRAS G12C remmer-naïeve patiënten 62,5% bedroeg. De mediane duur van respons was 6,9 maanden, en de mediane progressievrije overleving was 8,1 maanden.

De onderzoekers concluderen dat deze resultaten nader onderzoek van de combinatie van divarasib plus cetuximab voor KRAS-G12C positief CRC steunen.

1.Desai J, Alonso G, Kim SH et al. Divarasib plus cetuximab in KRAS G12C-positive colorectal cancer: a phase 1b-trial. Nature Med 2023-02696-8

Summary: A multinational phase 1b trial found that among patients with KRAS G12C-positive colorectal cancer, simultaneous inhibition of KRAS G12C with divarasib and EGFR with cetuximab had promising activity with a manageable safety profile.