Er zijn geen goedgekeurde gerichte behandelingen beschikbaar voor NRAS-gemuteerd melanoom na progressie op immuuncheckpointremmers. Naporafenib (LXH254) is een remmer van BRAF/CRAF-eiwitkinasen. Een multinationale fase 1b-studie heeft de combinatie van naporafenib met de MEK-remmer trametinib voor gevorderd/metastatisch NRAS-gemuteerd melanoom na progressie op standaard-behandeling geëvalueerd. Na de escalatiefase werd als RP2D gekozen voor naporafenib 200 mg tweemaal daags plus trametinib 1 mg eenmaal daags (combinatie A) of naporafenib 400 mg tweemaal daags plus trametinib 0,5 mg eenmaal daags (combinatie B). Prof. Adil Daud (University of California San Francisco) en collega’s publiceren resultaten van de expansiefase van de studie in het Journal of Clinical Oncology.¹

De expansiefase van de studie includeerde 30 patiënten. Alle patiënten hadden tenminste één treatment-related adverse event, waaronder rash (80% van de patiënten), toename van creatinefosfokinase (30%), diarree (30%), en misselijkheid (30%). Onder de vijftien patiënten die combinatie A kregen werd objectieve respons gezien in zeven patiënten (ORR 46,7%; 95%-bti 21,3-73,4) met mediane duur van respons 3,75 maanden(1,97-NE) en mediane progressievrije overleving 5,52 maanden. Onder de vijftien patiënten die combinatie B kregen werd objectieve respons gezien in twee patiënten (ORR 13,3%; 95%-bti 1,7-40,5) met mediane duur van respons 3,75 maanden (2,04-NE) en mediane progressievrije overleving 4,21 maanden.

De onderzoekers concluderen dat onder patiënten met gevorderd/metastatisch NRAS-gemuteerd melanoom de combinatie van naporafenib plus trametinib veelbelovende activiteit had met een manageable veiligheidsprofiel.

1. de Braud F, Dooms C, Heist RS et al. Initial evidence for the efficacy of naporafenib in combination with trametinib in NRAS-mutant melanoma: results from the expansion arm of a phase 1b, open-label study. J Clin Oncol 2023; epub ahead of print

Summary: A multinational phase 1b trial evaluated the combination of the pan-RAF inhibitor naporafenib and the MEK inhibitor trametinib for advanced NRAS-mutated melanoma after progression on prior standard treatment. The combination had promising preliminary antitumor activity and a manageable safety profile.