In preklinische modellen en een fase 1-studie is antitumoractiviteit gezien van selinexor voor gededifferentieer liposarcoom (DD-LPS). De multinationale fase 2-3 SEAL-studie heeft selinexor geëvalueerd voor eerder-behandeld metastatisch DD-LPS met progressie op toegestane middelen. Dr. Mrinal Gounder (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York) en collega’s publiceren de studie in het Journal of Clinical Oncology.¹

SEAL includeerde patiënten in de leeftijd van 12 jaar of ouder met gevorderd DD-LPS die twee tot en met vijf eerdere lijnen behandeling hadden gehad. De patiënten werden 2:1 gerandomiseerd naar selinexor 60 mg (n=188) of placebo (n=97) tweemaal per week. Crossover van placebo naar selinexor na progressie was toegestaan. Het primaire eindpunt was progressievrije overleving.

De figuur laat zien dat de PFS significant langer was met selinexor dan met placebo (mediaan 2,8 versus 2,1 maanden; HR 0,70; p<0,011), maar dat mogelijk vanwege de crossover geen significant verschil werd gezien in overall survival. De tijd tot volgende behandeling was wel significant langer met selinexor dan met placebo (mediaan 5,8 versus 3,2 maanden; HR 0,50; p<0,0001). De meest-gerapporteerde treatment-emergent adverse events met selinexor waren misselijkheid (80,7% van de patiënten; graad 3 of 4: 5,9%), verlaagde eetlust (60,4%; graad 3 of 4: 7,5%), en vermoeidheid ( 51,3%; graad 3 of 4 6,4%). Vier patiënten in de selinexor-arm (2,1%) en drie patiënten in de placebo-arm (3,1%) overleden. Exploratieve RNA-sequencing analyse liet zien dat afwezigheid van CALB1-expressie geassocieerd was met langer PFS met selinexor vergeleken met placebo (mediaan 6,9 versus 2,2 maanden; HR 0,19; p=0,001).

De onderzoekers concluderen dat onder patiënten met gevorderd refractair DD-LPS de PFS en tijd tot volgende behandeling beter waren met selinexor dan met placebo. Ondersteunende zorg en doseringsreducties verzachtten bijwerkingen van selinexor. Prospectieve validatie van CALB1-expressie als predictieve biomarker van selinexor-activiteit in DD-LPS is gewenst.

1.Gounder MM, Abdul Razak A, Somaiah N et al. Selinexor in advanced, metastatic dedifferentiated liposarcoma: a multination, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Oncol 2022; epub ahead of print

Summary: The multinational phase 2-3 SEAL study evaluated selinexor for previously treated DD-LPS with progression on approved agents. Patients were randomized to selinexor or placebo (crossover permitted). The median PFS was signifcantly longer with selinexor than with placebo, as was the time to next treatment, although no difference was observed in overall survival, possibly due to crossover.