Janus kinaseremming (JAKi) is standaard-behandeling voor myelofibrose (MF). De uitkomsten van MF met JAKi zijn echter suboptimaal. Pelabresib (voorheen CPI-0610) is een oraal beschikbare klein-molecuul remmer van bromodomain and extraterminal domain (BET). BET-eiwitten reguleren transcriptie van specifieke genen die betrokken zijn bij oncogene signalering. Arm 3 van de multinationale fase 2-studie MANIFEST evalueerde de combinatie van pelabresib en ruxolitinib voor JAKi-naïeve MF. Prof. John Mascarenhas (Tisch Cancer Institute, New York) en collega’s publiceren de studie in het Journal of Clinical Oncology.¹

De studie includeerde 84 patiënten die tenminste één dosis pelabresib plus ruxolitinib kregen. De mediane leeftijd was 68 jaar (range 37-85); 24% van de patiënten hadden intermediate-1 risicoziekte, 61% intermediate-2 risico, en 16% hoog-risico; 66% had bij aanvang van de behandeling hemoglobineniveau lager dan 10 g/dl. Het primaire eindpunt was percentage patiënten met tenmiste 35% volumevermindering van de milt na 24 weken (SVR35).

Panel A laat zien dat SVR35 door 68% van de patiënten bereikt werd, en panel B laat zien dat deze afname in verreweg de meeste responders al na twaalf weken waarneembaar was. Afname van de total symptom score met tenminste 50% (TSS50) na 24 weken werd bereikt door 56%. In 36% van de patiënten werd verbetering van het hemoglobineniveau gezien, en in 28% verbetering van fibrose. Graad 3 of 4 toxiciteiten waren anemie (35% van de patiënten) en trombocytopenie (12%), in drie patiënten resulterend in discontinuering van de studie. Tenminste 24 weken behandeling werd voltooid door 80 van 84 patiënten (95%).

De onderzoekers concluderen dat de combinatie van pelabresib en ruxolitinib goed verdragen werd en duurzame verbetering in miltvolume en symptoombelasting induceerde onder patiënten met JAK1-naïef MF.

1.Mascarenhas J, Kremyanskaya M, Patriarca A et al. MANIFEST: pelabresib in combination with ruxolitinib for Janus kinase inhibitor treatment-naïve myelofibrosis. J Clin Oncol 2023; epub ahead of print

Summary: Arm 3 of the multinational phase 2 MANIFEST trial evaluated the combination of pelabresib and ruxolitinib for Janus kinase inhibitor-naïve myelfibrosis. Spleen volume reduction of at least 35% at 24 weeks (primary end point) was observed in 68% of patients, and total symptom score reduction of at least 50% at 24 weeks was seen in 56%. In substantial proportions of patients hemoglobin levels and fibrosis improved. At least 24 weeks of therapy was completed by 95% of patients.