ALK-rearrangements in niet-kleincellig longcarcinoom zijn geassocieerd met gevoeligheid voor small-molecule ALK-tyrosinekinasermmers. Lorlatinib is een nieuwe derdegeneratie ALK-remmer met ook intracraniële activiteit. De multinationale fase 3-studie CROWN vergeleek lorlatinib met de eerstegeneratie ALK-remmer crizotinib als eerstelijns behandeling voor gevorderd ALK-positief NSCLC. Prof. Alice Shaw (Massachusetts General Hospital, Boston) en collega’s publiceren een interimanalyse van studie vandaag in The New England Journal of Medicine.¹

CROWN werd uitgevoerd in 104 centra in 23 landen. De studie includeerde 296 volwassen patiënten met gevorderd ALK-positief NSCLC die niet eerder systemische behandeling hadden gekregen voor gevorderde ziekte. De ECOG performance status was 2 of beter, en de patiënten hadden adequate beenmerg-, pancreas-, nier-, en leverfunctie. De patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar oraal lorlatinib 100 mg eenmaal daags (n=149) of oraal crizotinib tweemaal daags (n=147). Het primaire eindpunt was centraal-beoordeelde progressievrije overleving. De interimanalyse werd uitgevoerd nadat 133 PFS-gebeurtenissen waren geregistreerd.

Het percentage patiënten zonder progressie na twaalf maanden was 78% in de lorlatinibgroep versus 39% in de crizotinibgroep (HR 0,28; p<0,001). Objectieve respons werd gezien in 76% van de patiënten met lorlatinib (95%-bti 68-83) versus 58% met crizotinib (95%-bti 49-66). Onder de patiënten met baseline CNS-metastasen (38 lorlatinib-patiënten en 40 crizotinib-patiënten) werd intracraniële respons gezien in 82% met lorlatinib (95%-bti 57-96) versus 23% met crizotinib (95%-bti 5-54). De meest-waargenomen adverse events met lorlatinib waren hyperlipidemie, oedeem, gewichtstoename, perifere neuropathie, en cognitie-effecten. Lorlatinib was geassocieerd met meer graad 3 of 4 AEs dan crizotinib (72% versus 56% van de patiënten). Discontinuering van de behandeling wegens AEs vond plaats in 7% versus 9%.

De onderzoekers concluderen dat onder patiënten met niet-eerder behandeld gevorderd ALK-positief NSCLC lorlatinib, vergeleken met crizotinib, resulteerde in langere PFS en hogere frequentie van respons, ook intracranieel, en in verhoogde incidentie van graad 3 en 4 AEs (quick take video).

1.Shaw AT, Bauer TM, de Marinis F et al. First-line lorlatinib or crizotinib in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2020;383:2018-2029

Summary: Interim analysis of the multinational phase 3 study CROWN found that among patients with previously untreated ALK-positive NSCLC, those who received lorlatinib had significantly longer progression-free survival and higher frequency of intracranial response than those who received crizotinib. The incidence of grade 3 or 4 adverse events was higher with loralatinib than with crizotinib (quick take video).