Preklinische experimenten hebben aanwijzingen laten zien voor een interactie tussen de androgeenreceptor, die een driver is van de groei van prostaatcarcinoomcellen, en poly(ADP-ribose) polymerase. Deze aanwijzingen vormen een rationale voor gecombineerde remming van AR en PARP in de behandeling van metastatisch castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC). De multinationale fase 3-studie TALAPRO-2 evalueerde eerstelijns enzalutamide met of zonder talazoparib voor mCRPC. Prof. Neeraj Agarwal (University of Utah, Salt Lake City) en collega’s publiceren in Nature Medicine resultaten van de studie onder patiënten met tumoren veranderingen in genen die betrokken zijn bij homologe recombinatie DNA-schadeherstel (HRR-deficiëntie).¹

De studie includeerde patiënten in twee cohorten. Cohort 1 telde 805 mCRPC-patiënten, onder wie 169 met HRR-deficiënte tumoren, en cohort 2 omvatte 230 mCRPC-patiënten met alleen HRR-deficiënte tumoren. De nu gepubliceerde analyse heeft betrekking op de 393 patiënten met HRR-deficiëntie uit de beide cohorten. De patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar talazoparib plus enzalutamide (n=200) of placebo plus enzalutamide (n=199). Het primaire eindpunt was radiografische progressievrije overleving (rPFS).

De figuur laat zien dat de mediane rPFS in de talazoparib plus enzalutamidegroep na 40 maanden follow-up nog niet bereikt was, en in de placebo plus enzalutamidegroep 13,8 maanden bedroeg (HR 0,45; p<0,0001). Gegevens voor het secundaire eindpunt overall survival zijn nog niet matuur maar waren op het moment van de nu gepubliceerde analyse ook gunstiger in de talazoparib plus enzalutamidegroep dan in de placebo plus enzalutamidegroep (niet bereikt versus 33,7 maanden; HR 0,69; p=0,007). Veel-gerapporteerde adverse events in de talazoparib plus enzalutamidegroep waren anemie, vermoeidheid, en neutropenie.

De onderzoekers concluderen dat onder patiënten met mCRPC met HRR-genveranderingen toevoegen van talazoparib aan eerstelijns enzalutamide geassocieerd was met significante verlenging van de rPFS.

1.Fizazi K, Azad AA, Matsubara N et al. First-line talazoparib with enzalutamide in HRR-deficient metastatic castration-resistant prostate cancer: the phase 3 TALAPRO-2 trial. Nature Med 2023-02704-x

Summary: The multinational phase 3 TALAPRO-2 trial found that among patients with mCRPC harboring HRR gene alterations, addition of talazoparib to first-line enzalutamide was associated with significantly improved radiographic progression-free survival.