Logo Jan Blom
Login

Oncologisch onderzoek.nl

Nieuw werkingsmechanisme PTEN ontdekt

(0)2013-07-31 20:59   ( Nieuws )

Tags

bassi  pten  

Het tumor suppressor gen PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10) is disfunctioneel in een groot aantal menselijke kankertypen. In het cytoplasma van gezonde cellen is PTEN een antagonist van de PI3K-signaalroute. PTEN in het cytoplasma is betrokken bij de regulering van de stofwisseling, groei, proliferatie, overleving en migratie van cellen.

PTEN accumuleert ook in de celkern van gezonde cellen en kankercellen. De functie van PTEN in de celkern wordt nog niet goed begrepen. Dit schrijven de Canadese onderzoeker Christian Bassi en zijn collega’s in Science.1 In het artikel laten ze zien dat ze in verscheidene zoogdiercellijnen met PTEN-antilichamen niet alleen het 55 kD PTEN (403 aminozuren lang) detecteren, maar ook een 75 kD PTEN-variant (ongeveer 100 aminozuren langer) die ze PTEN-H noemen. In fibroblasten van muisembryo’sen in menselijke coloncarcinoom-cellen (HCT116) met een disruptie van het PTEN-gen kunnen ze PTEN-H echter niet vinden.

Na transfectie van PTEN cDNA in HEK293 (human embryo kidney) cellen zien de onderzoekers zowel PTEN als PTEN-H. Ze concluderen dat PTEN-H wordt gevormd als gevolg van posttranslationele modificatie van PTEN, en niet als gevolg van alternatieve initiatie of splicing.

De vergroting van het molecuul met ongeveer 20 kD zou goed kunnen worden verklaard door mono-SUMO-ilatie van PTEN. SUMO staat voor small ubiquitin-like modifier. SUMOs zijn kleine eiwitten die covalent aan andere eiwitten gebonden kunnen worden waardoor de werking van deze eiwitten gemodificeerd wordt.2 Remming van deSUMOylases leidde in de experimenten van Bassi et al inderdaad tot toename van de detectie van PTEN-H. PTEN-H, maar niet het ‘reguliere’ PTEN, reageerde met antilichamen tegen SUMO 2 en SUMO 3.

Bassi en collega’s maken ook met andere technieken aannemelijk dat PTEN-H een ge-SUMO-yleerde vorm van PTEN is (SUMO-PTEN), met SUMO covalent gebonden aan positie 254 van PTEN. Vervolgens laten ze zien dat aanwezigheid van SUMO-PTEN in de kern van tumorcellen vereist is voor homoloog recombinatie-herstel van dubbelstrengs DNA-breuken. Ze tonen ook aan dat PTEN deel uitmaakt van een signaleringscascade die de gevoeligheid van cellen voor genotoxische verbindingen reguleert. En hoewel verlies van PTEN cellen gevoelig maakt voor DNA-schade, leidt dit verlies ook tot activering van een PI3K-route overlevingssignaal.

Remming van deze route zou de tumorcellen kunnen doden, schrijven Nicholas Leslie en Valerie Brunton in een begeleidend commentaar in Science.3 ‘De nieuw-ontdekte werkingsmechanismen van PTEN kunnen leiden tot veranderingen in onze ideeën over de ontwikkeling van kanker en over de behandeling.’ Een voor de hand liggende conclusie is dat remming van PI3K bij PTEN-deficiënte tumoren een aantrekkelijke optie is.

Referenties

1.Bassi C, Ho J, Srikumar T et al. Nuclear PTEN controls DNA repair and sensitivity to genotoxic stress. Science 2013;341:395-399

2.Hay RT. SUMO, a history of modification. Mol Cell 2005;18:1-12


Commentaren


Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Nog geen commentaren