Nivolumab en ipilimumab, als monotherapie of in combinatie, worden veel gebruikt voor gevorderd (niet-resectabel of metastatisch)melanoom. De waarde van de behandeling voor patiënten met stadium IV melanoom zonder evidentie van ziekte na resectie is echter niet duidelijk. De Duitse multicenter fase 2-studie IMMUNED evalueerde veiligheid en werkzaamheid van adjuvant nivolumab plus ipilimumab versus nivolumab monotherapie versus placebo in patiënten zonder evidentie van ziekte na resectie voor stadium IV melanoom. Prof. Dirk Schadendorf (Universiteitsziekenhuis Essen) en collega’s publiceren de eerste interimanalyse van de studie vandaag online in The Lancet.¹

IMMUNED werd uitgevoerd in twintig academische centra in Duitsland. De studie includeerde patiënten in de leeftijd van achttien tot en met tachtig jaar met stadium IV melanoom zonder evidentie van ziekte na chirurgie of radiotherapie. Exclusiecriteria waren uveaal of mucosaal melanoom, eerdere therapie met checkpointremmers, of immuunsuppressieve therapie in de dertig dagen voorafgaand aan inclusie. De patiënten werden gerandomiseerd naar drie groepen: nivolumab plus ipilimumab (combinatiegroep; n=56), nivolumab plus placebo (nivolumabgroep; n=59), of dubbel placebo (placebogroep; n=52). Het primaire eindpunt van de studie was recidiefvrije overleving. De interimanalyse werd uitgevoerd nadat 90 RFS-gebeurtenissen waren geregistreerd.

Op het moment van de interimanalyse was de mediane follow-up 28,4 maanden (IQR 17,7-36,8). De mediane RFS was niet bereikte in de combinatiegroep, en was 12,4 maanden in de nivolumabgroep en 6,4 maanden in de placebogroep. De HR voor recidief in de combinatiegroep versus de placebogroep was 0,23 (p<0,0001) en de HR voor recidief in de nivolumabgroep versus de placebogroep was 0,56 (p=0,011). De één-jaars RFS was 75% in de combinatiegroep, 52% in de nivolumabgroep, en 32% in de placebogroep. De twee-jaars RFS was 70% in de combinatiegroep, 42% in de nivolumabgroep, en 14% in de placebogroep. Graad 3 of 4 treatment-related adverse events werden gezien in 71% van de patiënten in de combinatiegroep en 27% van de patiënten in de nivolumabgroep, resulterend in discontinuering van de behandelign in 62% respectievelijk 13%.

De onderzoekers concluderen dat adjuvant nivolumab met of zonder ipilimumab resulteerde in verlenging van de recidiefvrije overleving van patiënten met geen evidentie van ziekte na resectie voor stadium IV melanoom. De frequentie van TRAEs was hoger dan wat is gezien met beide middelen voor gevorderd melanoom met meetbare ziekte.

1.Zimmer L, Livingstone E, Hassel JC et al. Adjuvant nivolumab plus ipilimumab or nivolumab monotherapy versus placebo in patients with resected stage IV melanoma with no evidence of disease (IMMUNED): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 2020;395:1558-1568

Summary: The multicenter randomized phase 2 study IMMUNED in Germany found that adjuvant therapy with nivolumab alone or in combination with ipilimumab in patients with resected stage IV melanoma without evidence of disease improved recurrence-free survival compared with placebo. The rates of grade 3 or 4 treatment-related adverse events of nivolumab and ipilimumab were higher than what was reported in previous trials of melanoma with measurable disease.