Veranderingen in genen die betrokken zijn bij herstel van DNA-schade zijn geassocieerd met respons op PARP-remmers in patiënten met prostaatcarcinoom en sommige andere maligniteiten. De multinationale fase 3-studie PROfound heeft de PARP-remmer olaparib geëvalueerd in mannen met mCRPC die ziekteprogressie hadden tijdens hormoonbehandeling (zoals enzalutamide of abirateron) en veranderingen hadden in geprespecificeerde genen met een rol in homologe recombinatie. Prof. Johann de Bono (Royal Marsden Hospital. Sutton UK) en collega’s publiceren de studie online in The New England Journal of Medicine.¹



PROfound includeerde patiënten in twee cohorten. Cohort A telde 245 patiënten met tenminste één verandering in BRCA1, BRCA2, of ATM. Cohort B omvatte 142 patiënten met tenminste één verandering in een van twaalf andere genen met een rol in herstel van DNA-schade door middel van homologe recombinatie. De patiënten werden 2:1 gerandomiseerd naar olaparib of controle (physician’s choice uit enzalutamide of abirateron). Het primaire eindpunt was imaging-gebaseerde progressievrije overleving in cohort A.

In cohort A was de mediane PFS 7,4 maanden met olaparib versus 3,6 maanden met controle (HR 0,34; p<0,001). De olaparibgroep had eveneens significant profijt met betrekking tot percentage patiënten met bevestigde response en tijd tot pijnprogressie. De mediane overall survival in cohort A was 18,5 maanden in de olaparibgroep versus 15,1 maanden in de controlegroep waarbij dient te worden aangetekend dat 81% van de patiënten met progressie in de controlegroep overging naar behandeling met olaparib. Ook in de cohorten A plus B tezamen was er een significant PFS-profijt van olaparib. Anemie en misselijkheid waren de belangrijkste adverse events in de olaparibgroep.

De onderzoekers concluderen dat olaparib vergeleken met controle resulteerde in significant langere PFS en betere respons en patiënt-gerapporteerde uitkomsten in mannen met mCRPC en veranderingen in genen die betrokken zijn bij homologe recombinatie.

1.de Bono JS, Mateo J, Fizazi K et al. Olaparib for metastatic castration resistant prostate cancer. N Engl J Med 2020; epub ahead of print

Summary: The multinational phase 3 study PROfound showed that in men with metastatic castration-resistant prostate cancer who had disease progression while receiving enzalutamide or abiraterone, and who had alterations in genes with a role in homologous recombination repair, olaparib was associated with longer progression-free survival and better measures of response and patient-reported end points than either enzalutamide or abiraterone.