Onder patiënten met BRAF^V600-gemuteerd melanoom resulteerde continue combinatie van remming van de MAPK-route (MAPKi) en anti-PD-(L)1 behandeling tot hoge responspercentages maar slechts beperkte verbetering van de progressievrije overleving en tot hoge frequentie van treatment-related adverse events. Korte-termijn MAPKi induceerde T-cel infiltratie in patiënten en was in een muismodel van melanoom synergistisch met anti-PD-(L)1. De fase 2b-studie IMPemBra van het NKI is uitgevoerd om een optimaal regime voor korte-termijn MAPKi te vinden voor pembrolizumab-behandeld gevorderd BRAF^V600-gemuteerd melanoom. Prof. Christiaan Blank en collega’s publiceren de studie in het Journal for ImmunoTherapy of Cancer.¹

De studie includeerde patiënten met niet-eerder behandeld BRAF^V600-gemuteerd gevorderd melanoom. De patiënten kregen pembrolizumab 200 mg iedere drie weken, en werden in week zes gerandomiseerd naar voortzetten van pembrolizumab gedurende maximaal twee jaar (groep 1), voortzetten van pembrolizumab plus intermitterend dabrafenib 150 mg tweemaal per dag plus trametinib 2 mg eenmaal per dag voor twee cycli van één week (groep 2), voortzetten van pembrolizumab plus dabrafenib plus trametinib voor twee cycli van twee weken (groep 3), of voortzetten van pembrolizumab plus dabrafenib continu voor zes weken (groep 4). Primaire eindpunten waren veiligheid en adherentie aan de behandeling.

De studie randomiseerde 32 patiënten. Graad 3 of 4 TRAEs werden de vier groepen gezien in 12%, 12%, 50%, en 63% van de patiënten. Alle geplande gerichte therapie werd gegeven in 88% (groep 2), 63% (groep 3), en 38% (groep 4). De objective response rate in week zes, twaalf, en achttien was 38%, 63%, en 63% in groep 1; 25%, 63%, en 75% in groep 2; 25%, 50%, en 75% in groep 3; en 0%, 63%, en 50% in groep 4. De mediane follow-up was 43,5 maanden. De mediane progressievrije overleving was 10,6 maanden in groep 1; niet bereikt in groep 2; 20,0 maanden in groep 3; niet bereikt in groep 4; en niet bereikt voor de patiënten in groepen 2, 3, en 4 tezamen. De twee- en driejaars PFS-percentages waren 25% respectievelijk 25% in groep 1; 63% respectievelijk 63% in groep 2, 50% respectievelijk 38% in groep 3, en 75% respectievelijk 60% in groep 4.

De onderzoekers concluderen dat de combinatie van pembrolizumab plus intermitterend dabrafenib plus trametinib beter verdragen werd dan continue triple therapie. Toevoegen van MAPKi aan pembrolizumab was geassocieerd met verbetering van ORR en PFS.

1.Rozeman EA, Versluis JM, Sikorska K et al. IMPemBra: a phase 2 study comparing pembrolizumab with intermittent/short-term dual MAPK pathway inhibition plus pembrolizumab in patients with melanoma harboring the BRAFV600 mutation. J ImmunoTher Cancer 2023-006821

Summary: The phase 2 IMPemBra trial in The Netherlands found that the combination of pembrolizumab plus intermittent dabrafrenib and trametinib was more feasible and tolerable than continuous triple therapy. The efficacy was promising and more favorable than pembrolizumab monotherapy.