De multinationale fase 3-studie COMBI-AD randomiseerde patiënten met stadium III BRAF-V600 gemuteerd melanoom naar adjuvant dabrafenib plus trametinib versus placebo. In 2017 is gepubliceerd dat het risico van recidief significant lager was in de dabrafenib-trametinib arm dan in de placebo-arm. Prof. Reinhard Dummer (Universiteitsziekenhuis Zürich) en collega’s publiceren nu online in The Lancet Oncology biomarker-analyses van de studie, die werden uitgevoerd om potentiële prognostische en predictieve biomarkers te identificeren.¹

De studie includeerde 870 patiënten, die 1:1 werden gerandomiseerd naar dabrafenib plus trametinib of twee gematchte placebo’s, en gedurende mediaan 44 maanden (dabrafenib plus trametinib) of 42 maanden (placebo) werden gevolgd. Genomische kenmerken van de tumor werden bepaald in 368 patiënten, en kenmerken van de micro­omgeving van de tumor werden bepaald in 507 patiënten.

Baseline genomische veranderingen in de MAPK-route hadden geen impact op profijt van de behandeling of klinische uitkomsten. Een IFNγ-genexpressiesignatuur hoger dan de mediaan was prognostisch voor langere recidiefvrije overleving in beide groepen. Tumormutatiebelasting was onafhankelijk prognostisch voor RFS in de placebogroep (hoogste versus laagste TMB-tertiel HR 0,56; p=0,0056) maar niet in de dabrafenib-trametinibgroep (HR 0,83; p=0,44). Patiënten met TMB in de twee laagste tertielen hadden RFS-profijt van dabrafenib-trametinib (versus placebo HR 0,49; p<0,0001). Patiënten in het hoogste TMB-tertiel hadden minder RFS-profijt van dabrafenib-trametinib (HR 0,75; p=0,27), vooral niet als ze ook een IFNγ-signatuur lager dan de mediaan hadden (HR 0,88; p=0,74).

De onderzoekers concluderen dat TMB-alleen of in combinatie met IFNγ-genexpressiesignatuur kunnen bijdragen aan identificatie van patiënten met waarschijnlijkheid van klinisch profijt van gerichte therapie voor stadium III BRAF-V600 gemuteerd melanoom.

1.Dummer R, Brase JC, Garrett J et al. Adjuvant dabrafenib plus trametinib versus placebo in patients with resected, BRAF^V600-mutant, stage III melanoma (COMBI-AD): exploratory biomarker analyses from a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2020; epub ahead of print

Summary: Exploratory biomarker analyses Exploratory biomarker analyses from the COMBI-AD study found that tumor mutational burden alone or in combination with IFNγ gene expression signature might be relevant for identifying patients with stage III BRAF V600-mutated melanoma who might derive clinical benefit from targeted therapy.