RAS-veranderingen worden frequent gezien
in moeilijk te behandelen maligniteiten, en worden beschouwd als undruggable. Een studie van Moores
Cancer Center van de University of California San Diego (La Jolla) heeft
prognostische implicaties van RAS-veranderingen
in diverse maligniteiten nader onderzocht, en de impact van gerichte
behandelingen bestudeerd. Dr. Shumei Kato en collega’s publiceren de studie online in het International
Journal of Cancer.1
De studie
includeerde 1937 patiënten . Met next-generation
sequencing vonden de onderzoekers RAS-veranderingen
in 20,9% van de tumoren (n=405). De meeste (95,3%) RAS-veranderde tumoren hadden genomische co-veranderingen (mediaan
3; range 0-51), vaak in genen die geïmpliceerd worden in oncogene signalering:
PI3K-route (31,4% van 405), celcyclus-geassocieerde genen (31,1%), TKI-families
(21,5%), en MAPK-signalering (18,3%). Patiënten met RAS-veranderde maligniteiten hadden significant slechtere overall survival dan patiënten met RAS-wildtype maligniteiten (multivariaat
p=0,02), met vooral slechtere OS voor KRAS-veranderde
maligniteiten. Co-veranderingen in zowel RAS
als PI3K-signalering (p=0,004) of celcyclus-geassocieerde genen (p<0,001)
waren geassocieerd met slechtere OS.
Onder
patiënten met RAS-veranderde
maligniteiten waren MEK-remmers alleen niet geassocieerd met verbetering van de
progressievrije overleving, terwijl gerichte therapie tegen non-MAPK route
co-veranderingen geassocieerd waren met een trend van langere PFS (versus
niet-gerichte therapie HR 0,79; p=0,07). Drie van negen patiënten met gerichte
combinatietherapie tegen zowel MAPK- als non-MAPK routes hadden objectieve
respons.
De
onderzoekers concluderen dat RAS-veranderingen
geassocieerd waren met slechte overleving. De meeste RAS-veranderingen waren vergezeld van andere oncogene
veranderingen. MEK-remmers alleen waren niet effectief. Resultaten in een
gering aantal patiënten suggereren een mogelijk profijt van gerichte
combinatietherapie.
1.Kato S, Okamura R, Sicklick JK et
al. Prognostic implications of RAS alterations in diverse malignancies and
impact of targeted therapies. Int J Cancer 2019; epub ahead of print
Summary: A study at Moores Cancer Center (UC
San Diego, La Jolla) investigated prognostic implications of RAS alterations in diverse malignancies
and the impact of targeted therapies. RAS
alterations correlated with poor survival across cancers. The majority of RAS alterations were accompanied by
co-alterations impacting oncogenic pathways. MEK inhibitors alone were ineffective
against RAS-altered cancers while
matched therapies against co-alterations alone correlated with a trend to
improved PFS.
Commentaren
Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie. (Login)