De derde-generatie EGFR-TKI osimertinib kan worden gebruikt voor niet-kleincellig longcarcinoom dat na behandeling met eerdere-generatie EGFR-TKI een EGFR T790M-mutatie heeft ontwikkeld. In de fase 1/2-studie AURA werd onder patiënten met deze mutatie respons op osimertinib gezien in 62% van de patiënten en ziektecontrole in 90%. Prof. James Chih-Hsin Yang (Nationale Universiteit van Taiwan, Taipeh) en collega’s hebben in de Taiwanese AURA-deelnemers onderzocht welke resistentiemechanismen tot ontwikkeling komen tijdens behandeling met osimertinib. Ze publiceren de studie online in The Lancet Respiratory Medicine.¹



Het Taiwanese AURA-cohort bestond uit 71 patiënten die eerdere-generatie EGFR-TKI hadden gekregen voor NSCLC, en in tumorweefsel of plasma detecteerbare EGFR-activerende mutaties en verkregen T790M-mutatie hadden. In het kader van AURA kregen ze osimertinib 20-240 mg eenmaal daags tot ziekteprogressie of niet-acceptabele toxiciteit. Biopsie van tumorweefsel werd uitgevoerd bij inclusie en was optioneel bij progressie. De patiënten stonden iedere zes weken bloedmonsters af. De onderzoekers inventariseerden resistentiemutaties in de tumor- en plasmamonsters.

Van de 71 patiënten waren 51 beschikbaar voor deze analyse. In 47 van deze patiënten werd progressie gezien. De mediane progressievrije overleving was 11,1 maanden en de mediane overall survival was 16,9 maanden. De mediane OS na progressie op osimertinib was 5,4 maanden. Na deze progressie waren plasmamonsters beschikbaar van 40 patiënten en tumorweefselmonsters van 22 patiënten.

In plasmamonsters van twaalf patiënten (30%) werd de T790M-mutatie gedetecteerd, en in plasmamonsters van vier van deze twaalf tevens de C797S-mutatie. Patiënten zonder detetcteerbare EGFR-activerende mutatie voor aanvang van de behandeling hadden de beste overleving, zowel overall (mediaan 22,4 maanden) als post-progressie (median 10,8 maanden). Verlies van T790M-mutatie maar aanwezigheid van EGFR-activerende mutatie in plasmamonsters was geassocieerd met de slechtste progressievrije overleving (mediaan 2,6 maanden). In de 22 post-progressie tumormonsters zagen de onderzoekers één transformatie naar squameus-cellige histologie en twee transformaties naar kleincellige histologie. In negen van achttien monsters werd de T790M-mutatie gedetecteerd (50%), in twee van twaalf monsters C797S (17%), in vijf van tien monsters cMET-amplificatie (50%), in één van dertien monsters BRAF-mutatie (%), en in één van dertien monsters KRAS-mutatie (8%).

De onderzoekers concluderen dat in patiënten die osimertinib kregen heterogene resistentiemechanismen tot ontwikkeling kwamen.

1.Lin C-C, Shih J-YY, Yu C-J et al. Outcomes in patients with non-small-cell lung cancer and acquired Thr790Met mutation treated with osimertinib: a genomic study. Lancet Respir Med 2017; epub ahead of print