Tot de goedgekeurde behandelingen voor reumatoïde artritis (RA) behoren biologische disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDS) zoals TNF-remmers en gerichte synthetische DMARDS. Tofacitinib is een gerichte synthetische DMARD dat selectief Janus kinase 1 en 2 remt. Tofacitinib is goedgekeurd door de FDA, maar er zijn aanwijzingen voor met tofacitinib samenhangende verhoging van gehalten van serumlipiden en incidentie van maligniteiten. De FDA vroeg om een prospectieve head-to-head veiligheidsvergelijking van tofacitinib en een TNF-remmer voor RA. Dr. Steven Ytterberg (Mayo Clinic, Rochester MA) en collega’s publiceren de fase 3b-4 Oral Rheumatoid Arthritis Trial (ORAL) Surveillance studie in The New England Journal of Medicine.¹

ORAL werd uitgevoerd in 323 centra in dertig landen. De studie patiënten met actieve RA ondanks methotrexaat-behandeling, in de leeftijd van vijftig jaar of ouder, met tenminste één additionele cardiovasculaire risicofactor. De patiënten werden 1:1:1 gerandomiseerd naar tofacitinib 5 mg tweemaal daags (n=1455), tofacitinib 10 mg tweemaal daags (n=1456), of een TNF-remmer (n=1451). Coprimaire eindpunten waren major adverse cardiovascular events (MACE) en maligniteiten met uitzondering van niet-melanoom huidmaligniteit (NMSC). Noninferioriteit van tofacitinib zou zijn aangetoond als de bovengrens van het 95%-bti van de HR lager was dan 1,8 voor de gecombineerde tofacitinibgroepen vergeleken met de TNF-remmergroep.

De mediane follow-up was 4,0 jaar. De incidenties van MACE en maligniteiten waren hoger in de gecombineerde tofacitinibgroepen (3,4% respectievelijk 4,2%) dan in de TNF-remmergroep (2,5% respectievelijk 2,9%). De HRs waren 1,33 (95%-bti 0,91-1,94) voor MACE en 1,48 (1,04-2,09) waarmee noninferioriteit van tofacitinib vergeleken met TNF-remmer niet werd aangetoond. Ook de incidenties van sommige andere adverse events (opportunistische infecties, herpes zoster, NMSC) was hoger met tofacitinib dan met TNF-remmer. De werkzaamheid voor RA was similar in de drie groepen.

De onderzoekers concluderen dat onder patiënten met actieve RA en tenminste één cardiovasculaire risicofactor de risico’s van MACE en maligniteiten hoger waren met tofacitinib dan met een TNF-remmer. Ook sommige andere AEs waren meer frequent met tofacitinib dan met een TNF-remmer (quick take video summary).

1.Ytterberg SR, Bhatt DL, Mikuls TR et al. Cardiovascular and cancer risk with tofacitinib in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2022;386:316-326

Summary: The phase 3b-4 ORAL Surveillance trial compared safety of the JAK1/2 inhibitor tofacitinib versus a TNF inhibitor for rheumatoid arthritis in a cardiovascular risk enriched population. The risks of major adverse cardiovascular events and cancers were higher with tofacitinib than with a TNF inhibitor, and did not meet noninferiority criteria. Several adverse events were more common with tofacitinib (quick take video summary).