De meeste patiënten met microsatelliet-stabiel metastatisch colorectaalcarcinoom (MSS mCRC) hebben tumoren met intrinsieke resistentie tegen immuuncheckpointremmers. Het is denkbaar dat temozolomide-geïnduceerde hypermutatie deze resistentie kan verminderen. De multicenter fase 2-studie MAYA in Italië heeft de immuunsensiterende werking van temozolomide onderzocht in patiënten met MSS mCRC zonder werkzaamheid van O⁶-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT). Dr. Filippo Pietrantonio (Istituto Nazionale dei Tumori, Milaan) en collega’s publiceren de studie in het Journal of Clinical Oncology.¹

De studie includeerde patiënten met eerder-behandeld mCRC, die centraal werden gescreend op MSS-status en MGMT-silencing (geen expressie met immuunhistochemie plus MGMT-methylering met pyrosequencing). Onder de 716 gescreende patiënten waren er 204 (29%) die in aanmerking kwamen voor de behandeling, onder wie 135 de behandeling begonnen met twee cycli temozolomide, in afwezigheid van progressie gevolgd door combinatie van temozolomide plus lage-dosering ipilimumab (1 mg/kg iedere acht weken) plus nivolumab (480 mg iedere vier weken). Het primaire eindpunt was acht-maands progressievrije-overlevingspercentage, met acht-maands PFS in tenminste 15% van de patiënten als criterium voor werkzaamheid van de MAYA-strategie.

Onder de 135 patiënten waren er 33 (24%) die na twee cycli temozolomide tenminste ziektecontrole hadden en aan het tweede deel van de behandeling begonnen. In deze groep patiënten was de overall response rate 45%. De mediane follow-up was 23,1 maanden (IQR 14,9-24,6). Het acht-maands PFS-percentage was 36%. De mediane PFS en OS waren 7,0 respectievelijk 18,4 maanden. Er waren geen onverwachte adverse events of gevallen van behandelings-gerelateerd overlijden.

De onderzoekers concluderen dat de MAYA-studie proof-of-concept heeft geleverd dat temozolomide priming gevolgd door temozolomide plus lage-dosering ipilimumab plus nivolumab duurzaam klinisch profijt kan induceren in MSS en MGMT-silenced mCRC.

1.Morano F, Raimondi A, Pagani F et al. Temozolomide followed by combination with low-dose ipilimumab and nivolumab in patients with microsatellite-stable, O6-methylguanine-DNA methyltransferase-silenced metastatic colorectal cancer: the MAYA trial. J Clin Oncol 2022; epub ahead of print

Summary: The multicenter phase 2 MAYA trial in Italy provided proof-of-concept that temozolomide priming followed by combination of low-dose ipilimumab and nivolumab may induce durable clinical benefit in MSS and MGMT-silenced mCRC.