Er is een unmet need aan geschikte behandelingen voor patiënten met HER2-positief metastatisch mammacarcinoom (MBC) met progressie na meerdere anti-HER2 middelen, met name voor de ongeveer 50% van de patiënten die in de loop van hun ziekte hersenmetastasen ontwikkelen. Tucatinib is een orale TKI die zeer selectief is voor HER2, met minimale EGFR-remming. In preklinische modellen van HER2-positief mammacarcinoom en intracraniële tumoren is antitumoractiviteit van tucatinib gezien. De multinationale gerandomiseerde fase 2-studie HER2CLIMB heeft tucatinib plus trastuzumab en capecitabine vergeleken met placebo plus trastuzumab en capecitabine voor HER2-positief MBC, al of niet met hersenmetastasen, na eerdere behandeling met trastuzumab, pertuzumab en T-DM1. Dr. Rashmi Murthy (MD Anderson Cancer Center, Houston TX) presenteert de studie vandaag op het San Antonio Breast Cancer Symposium. De studie is vandaag ook gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.¹

De studie includeerde 612 patiënten, van wie 47,5% hersenmetastasen hadden (onbehandeld, behandeld stabiel, of behandeld progressief). De patiënten hadden mediaan vier eerdere behandelingen gehad, waaronder mediaan drie in de metastatische setting. Ze werden 2:1 gerandomiseerd naar tucatinib-trastuzumab-capecitabine of placebo-trastuzumab-capecitabine; gestratificeerd naar aanwezigheid van hersenmetastasen, ECOG-status, en geografische regio. Het primaire eindpunt was centraal-beoordeelde progressievrije overleving in de eerste 480 patiënten.

De bevestigde ORR was 41% met tucatinib versus 23% met placebo (p=0,0008). De mediane follow-up was 14 maanden. De mediane PFS was 7,8 maanden met tucatinib versus 5,6 maanden met placebo (HR 0,54; p<0,00001) en de één-jaars PFS was 33% versus 12%. De mediane overall survival was 21,9 maanden met tucatinib versus 17,4 maanden met placebo (HR 0,66; p=0,0048) en de twee-jaars OS was 45% versus 27%. Onder de patiënten met hersenmetastasen was de mediane PFS 7,6 maanden versus 5,4 maanden (HR 0,48; p<0,00001) en de één-jaars PFS was 25% versus 0%. Voor al deze eindpunten waren de uitkomsten consistent over de onderscheiden subgroepen. Graad 3 of hoger adverse events waren diarree, verhoogd AST en ALT, en verhoogd bilirubine. Discontinuering vanwege AEs was infrequent (5,7% met tucatinib versus 3,0% met placebo).

De onderzoekers concluderen dat toevoegen van tucatinib aan trastuzumab-capecitabine resulteerde in statistisch significante en klinisch relevante verlenging van PFS en OS van patiënten met HER2-positief MBC, inclusief patiënten met hersenmetastasen. De combinatie zou een nieuwe standaard-behandeling kunnen worden voor patiënten die eerder drie HER2-gerichte behandelingen hebben gekregen.

1.Murthy RK, Loi S, Okines A et al. Tucatinib vs placebo added to trastuzumab and capecitabine for patients with pretreated HER2+ metastatic breast cancer with and without brain metastases (HER2CLIMB). N Engl J Med 2019; epub ahead of print

Summary: The multinational randomized phase 2 study HERCLIMB compared the oral TKI tucatinib versus placebo added to trastuzumab and capecitabine for HER2-positive metastatic breast cancer previously treated with trastuzumab, pertuzumab, and T-DM1, including patients with untreated, treated stable, or treated progressive brain metastases. The study found statistically significant and clinically meaningful prolongation of progression-free survival and overall survival with tucatinib. If approved, the combination tucatinib-tratuzumab-capecitabine has the potential to become a new standard of care in patients who have previously received 3 HER2-targeted agents.