Activering van de PI3K/mTOR-route is een kenmerk van HR-positief mammacarcinoom dat resistent is tegen endocriene therapie. In preklinische studies zijn aanwijzingen gezien dat toevoegen van een PI3K-remmer aan endocriene therapie de resistentie kan tegengaan. De multinationale fase 3-studie BELLE-3 onderzocht de werkzaamheid van toevoegen van de pan-PI3K-remmer buparlisib (BUP) aan fulvestrant (FULV) voor HR-positief HER2-negatief metastatisch mammacarcinoom met resistentie tegen aromataseremmer. Dr. Angelo Di Leo (Ospedale Misericordia e Dolce, Prato) presenteerde uitkomsten van BELLE-3 op het San Antonio Breast Cancer Symposium.¹

Deelneemsters aan de studie waren postmenopauzale patiënten met lokaal-gevorderd of metastatisch HR-positief HER2-negatief mammacarcinoom die eerder aromataseremmer hadden gekregen en progressie vertoonden op of binnen dertig dagen na combinatie van endocriene therapie plus mTOR-remmer als laatste therapie. Vijfenzestig procent had drie of meer metastaselocaties, 73% had viscerale metastasen, 35% had eerder chemotherapie voor metastatische ziekte gekregen, en 69% had tenminste twee lijnen endocriene therapie voor metastatische ziekte gekregen. De deelneemsters werden 2:1 gerandomiseerd naar BUP 100 mg eenmaal daags plus FULV 500 mg volgens standaardzorg (n=288) of placebo (PBO) plus FULV (n=140).

Het primaire eindpunt van de studie was lokaal-beoordeelde progressievrije overleving. De mediane PFS was 3,9 maanden met BUP plus FULV versus 1,8 maanden met PBO plus FULV (HR 0,67; p<0,001). De zes-maands PFS was 30,6% versus 20,1%. Ook de centraal-beoordeelde PFS was beter in de BUP-arm dan in de PBO-arm (HR 0,57; p<0,001). Statistisch significante superioriteit van BUP versus PBO werd in vrijwel alle vooraf gedefinieerde subgroepen gezien. Van 349 patiënten was de PI3KCA-status in circulerend tumor DNA bekend. De mediane PFS-verbetering van BUP versus PBO was groter in de patiënten met PI3KCA-mutaties in ctDNA (4,7 maanden versus 1,6 maanden; HR 0,50) dan in patiënten met PI3KCA-wildtype in ctDNA (3,7 maanden versus 2,7 maanden; HR 0,73). De ORR was 7,6% versus 2,1%, en de 24-weeks CBR was 24,6% versus 15,4%. Graad 3-4 bijwerkingen waren verhoogd alanineaminotransferase (21,9% versus 2,9%), verhoogd aspartaataminotransferase (17,7% versus 2,9%), en hyperglycemie (12,2% versus 0).

De onderzoekers concluderen dat toevoegen van BUP aan FULV resulteerde in verbetering van de PFS in de gehele populatie en veel subgroepen. De werkzaamheid was groter in patiënten met PI3KCA-mutaties in circulerend tumor-DNA.

1.Di Leo A et al. SABCS 2016; abstr. S4-07