Neratinib is een irreversibele pan-HER TKI, die op basis van resultaten van de fase 3-studie ExteNET is goedgekeurd voor verlengde adjuvante behandeling (na trastuzumab) van vroeg-stadium HER2-positief mammacarcinoom. In ExteNET had 40% van de patiënten graad 3 diarree, en discontinueerde 17% de behandeling vanwege diarree. De multinationale fase 2-studie CONTROL onderzoekt verscheidene strategieën om de verdraagbaarheid van neratinib te verbeteren. Dr. Carlos Barcenas (MD Anderson Cancer Center, Houston TX) en collega’s publiceren de studie online in Annals of Oncology.¹



De studie includeerde patiënten die trastuzumab-gebaseerde adjuvante behandeling hadden voltooid. Ze kregen neratinib 240 mg/d gedurende een jaar plus loperamide profylaxe (dagen 1-28 of 1-56; cohort L; n=137), of budenoside plus loperamide (cohort BL; n=64), of colestipol plus loperamide (cohort CL; n=136), of colestipol plus as needed loperamide (cohort CL-PRN; n=104). Van deze cohorten zijn de resultaten nu bekend. Een vijfde cohort, dat nog loopt, onderzocht neratinib-doseringsescalatie (DE; neratinib 120 mg/d op dagen 1-7; 160 mg/d op dagen 8-14, en vervolgens 240 mg/d; met loperamide PRN). Zestig DE-patiënten hebben zes of meer cycli voltooid of hebben de behandeling gediscontinueerd. De mediane duur van behandeling in het DE-cohort was 11 maanden. Het primaire eindpunt van CONTROL was graad 3 of hoger diarree.

Er waren geen patiënten met graad 4 diarree. Het percentage patiënten met graad 3 diarree was in alle cohorten lager dan wat was gezien in ExteNET, en was het laagste in het DE-cohort (L 31%, BL 28%, CL 21%, CL-PRN 32%, DE 15%). Het mediane aantal graad 3 diarree-episoden was 1; de mediane duur per graad 3 episode liep voor de verschillende cohorten uiteen van 1,0 tot 2,0 dagen. De meeste graad 3 diarree-episoden en diarree-geassocieerde discontinueringen vonden plaats in de eerste maand van de behandeling. De frequentie van diarree-geassocieerde discontinuering was het laagste in het DE-cohort (L 20%, BL 8%, CL 4%, CL-PRN 8%, DE 3%). Er waren geen klinisch-belangrijke afnamen van de HRQOL.

De onderzoekers concluderen dat de tolerabiliteit van neratinib verbeterde met preëmptieve profylaxe of DE.

1.Barcenas CH, Hurvitz SA, Di Palma JA et al. Improved tolerability of neratinib in patients with HER2-positive early-stage breast cancer: diarrheal toxicity in the CONTROL trial. Ann Oncol 2020; epub ahead of print

Summary: The multinational phase 2 study CONTROL found that preemptive prophylaxis or dose-escalation reduced the rate, severity, and duration of diarrhea, and improved the tolerability of neratinib for HER2-positive early-stage breast cancer.