De identificatie van BRAF-mutaties in melanoom heeft geleid tot de ontwikkeling van specifieke remmers van de ERK-route. Behandeling met deze middelen induceert respons en verbetert de overleving in relatief hoge percentages van patiënten met BRAF-gemuteerd gevorderd melanoom. BRAF-mutaties worden gezien in ongeveer 40% van de cutane melanomen, en 90% van deze mutaties wordt gezien in codon 600. Ongeveer70-80% betreft de V600E-mutatie en 20-30% de V600K-mutatie. Dr. Alexander Menzies (Melanoma Institute Australia, Sydney) en collega’s hebben een studie uitgevoerd van verschillen in respons op gerichte therapie en op immuuntherapie tussen melanomen met deze beide mutaties. Ze publiceren de studie vandaag online in Clinical Cancer Research.¹

De studie includeerde 93 patiënten met BRAF-gemuteerd melanoom die gerichte therapie kregen (BRAF-remmers met of zonder MEK-remmers). In baseline monsters bepaalden de onderzoekers het type BRAF-mutatie: 73 patiënten hadden tumoren met de V600E-mutatie en 15 patiënten hadden tumoren met de V600K-mutatie (de vijf overige patiënten hadden andere mutaties). De behandeling resulteerde in geringere tumorregressie (mediaan -31% versus -52%) en kortere PFS (mediaan 5,7 maanden versus 7,1 maanden) in de patienten met de V600K-gemuteerde tumoren dan in de patiënten met de V600E-gemuteerde tumoren; hoewel deze verschillen niet statistisch significant waren. Een mogelijke verklaring is dat de V600K-melanomen vergeleken met de V600E-melanomen lagere expressie van de ERK-route genen en hogere expressie van de PI3K-AKT-route genen hadden.

In een onafhankelijk cohort includeerde de studie 103 patiënten met BRAF-gemuteerd melanoom die immuuntherapie kregen (pembrolizumab of nivolumab). Onder deze patiënten hadden 84 V600E-gemuteerd melanoom en 19 V600K-gemuteerd melanoom. In dit cohort werd betere respons gezien in de groep patiënen met V600K-mutatie (51% versus 29%; p=0,059) evenals betere PFS (mediaan 19 versus 2,7 maanden; p=0,049) en betere OS (20,4 versus 11,7 maanden; p=0,081).

De onderzoekers concluderen dat V600E en V600K BRAF-gemuteerde melanomen verschillen in respons op systemische behandeling. V600K vergeleken met V600E heeft slechtere respons op gerichte therapie maar betere respons op immuuntherapie.

1.Pires da Silva I, Wang KYX, Wilmott JS et al. Distinct molecular profiles and immunotherapy treatment outcomes of V600E and V600K BRAF-mutant melanoma. Clin Cnacer Res 2019; epub ahead of print

Summary: A study in Australia found that V600E and V600K BRAF-mutant melanomas have different molecular features and differing responses to systemic therapies. V600K melanomas compared to V600E melanomas have lower benefit with BRAF inhibition (-/+ MEK inhibition) but higher benefit with immunotherapy.