Er zijn twee PARP-remmers goedgekeurd voor behandeling van metastatisch castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC) met BRCA1/2-mutaties, te weten olaparib en rucaparib. Een multicenter retrospectieve studie heeft onderzocht of de PARP-remmers verschillende activiteit hebben voor BRCA1- versus BRCA2-veranderd mCRPC. Prof. Emmanuel Antonarakis (Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore MD) en collega’s publiceren de studie in JCO Precision Oncology.¹

De studie, in twaalf centra in de Verenigde Staten, includeerde 123 patiënten met mCRPC, onder wie 13 met BRCA1- en 110 met BRCA2-mutatie. De meeste patiënten kregen olaparib (n=116), drie kregen rucaparib, twee talazoparib, en twee veliparib. Bij diagnose had 72% van de patiënten Gleason 8 tot en met 10 ziekte. De BRCA1-patiënten hadden hogere waarschijlijkheid van metastatische ziekte bij presentatie (69% versus 37%; p=0,04). Leeftijd, baseline PSA, en eerdere systemische behandelingen waren similar tussen de groepen.Er waren gelijke percentages kiemlijnmutaties in beide groepen (51% versus 46%; p=0,78). De BRCA1-patiënten hadden numeriek meer frequent monoallelische mutaties (56% versus 41%) en concurrente TP53-mutaties (55% versus 36%; p=0,32).

Het primaire werkzaamheids-eindpunt was het percentage patiënten met tenminste 50% PSA-afname. Dit percentage was 23% in de BRCA1-groep versus 63% in de BRCA2-groep (p=0,01). De BRCA2-groep had langere PSA-PFS (HR 1,94; p=0,08), klinische of radiografische PFS (HR 2,08; p=0,05), en OS (HR 3,01; p=0,008). Biallelische versus monoallelische mutaties, truncerende versus missense mutaties, en afwezigheid van concurrente TP53-mutatie waren geassocieerd met gevoeligheid voor PARP-remmer.

De onderzoekers concluderen dat PARP-remmer werkzaamheid voor BRCA1-veranderd mCRPC lager is dan voor BRCA2-veranderd mCRPC. Dit hangt niet samen met inbalans in kiemlijnmutaties, maar kan wellicht verklaard worden uit meer monoallelische mutaties en/of concurrente TP53-veranderingen in de BRCA1-groep.

1.Taza F, Holler AE, Fu W et al. Differential activity of PARP inhibitors in BRCA1- versus BRCA2-altered metastatic castration-resistant prostate cancer. JCO Precision Oncol 2021; epub ahead of print

Summary: A multicenter retrospective study in the USA found that PARP inhibitor efficacy was diminished in BRCA1- versus BRCA2-altered mCRPC. This is not due to an imbalance in germline mutations but might be related to more monoallelic mutations and/or concurrent TP53 alterations in the BRCA1 group.