De standard of care voor patiënten met smeulend multipel myeoloom is observatie tot symptomatische ziekte tot ontwikkeling komt. Het risico van progressie tot symptomatische ziekte is laag (ongeveer 10% per jaar), maar er is een subgroep van hoog-risico patiënten geïdentificeerd bij wie de kans op progressie in de eerste twee jaar na de diagnose meer dan 50% bedraagt. Deze hoog-risicogroep bestaat uit ongeveer 40% van de patiënten met smeulende multipel myeloom. Voor deze patiënten is onderzoek van vroege therapeutische interventie gewenst.

Omdat deze patiënten asymptomatisch zijn en anderszins niet behandeld zouden worden, dient de ideale vroege therapie beperkte toxiciteit te hebben, schrijven de Spaanse hematologe Maria-Victoria Mateos (Academisch Ziekenhuis Salamanca) en coauteurs in The New England Journal of Medicine.¹ In het artikel beschrijven ze een gerandomiseerde open-label fase 3-studie bij 119 patiënten met hoog-risico smeulend multipel myeloom. De studie werd uitgevoerd bij 19 centra in Spanje en drie centra in Portugal.
De patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar vroege behandeling of observatie. De deelnemers in de behandelde groep kregen een inductieregime bestaande uit negen cycli van vier weken met lenalidomide 25 mg per dag op dagen 1 tot 21, plus dexamethason 20 mg per dag op dagen 1 tot 4 en 12 tot 15. Vervolgens kregen ze een onderhoudsregime bestaande uit lenalidomide 10 mg per dag op dagen 1 tot 21 van iedere cyclus van 28 dagen gedurende twee jaar. Patiënten bij wie gedurende de onderhoudsbehandeling asymptomatische biologische progressie optrad kregen dexamethason 20 mg per dag op dagen 1 tot 4 van iedere cyclus aan de behandeling toegevoegd. De behandeling werd gestaakt bij progressie tot symptomatische ziekte of niet-acceptabele bijwerkingen.

Het primaire eindpunt van de studie was de tijd die verliep tot het optreden van progressie. Na een mediane follow-up van 40 maanden (range 27 tot 57 maanden) was de mediane time to progression in de behandelde groep nog niet bereikt, tegen 21 maanden in de observatiegroep (p<0,001). De hazrd ratio voor progressie in de behandelde groep vergeleken met de observatiegroep bedroeg 0,18. Symptomatische ziekte kwam tot ontwikkeling bij 47 patiënten (76%) in de observatiegroep en bij 13 patiënten (23%) in de behandelde groep.
Bij 24 patiënten in de behandelde groep werd tijdens de onderhoudstherapie biologische progressie waargenomen; bij 18 van deze patiënten werd lage-dosering dexamethason aan de behandeling toegevoegd. Tijdens de follow-up (mediaan 26 maanden, range 4 tot 40 maanden) vertoonden drie patiënten een partiële respons, elf patiënten hadden stabiele ziekte zonder symptomen, en bij vier patiënten kwam symptomatisch myeloom tot ontwikkeling. Bij vier van de zes patiënten die geen dexamethason aan de behandeling kregen toegevoegd op het moment van biologische progressie kwam eveneens symptomatisch myeloom tot ontwikkeling.

Een secundair eindpunt was overleving. Op 15 oktober 2012 waren vier van de 57 patiënten (7%) in de behandelde groep en dertien van de 62 patiënten (21%) in de observatiegroep overleden. Drie jaar na inclusie in de studie was 94% van de patiënten in de behandelde groep nog in leven, tegen 80% van de patiënten in de observatiegroep (hazard ratio voor overlijden 0,31; p=0,03). Vijf jaar na het stellen van de diagnose was 94% van de patiënten in de behandelde groep nog in leven, tegen 78% van de patiënten in de observatiegroep (HR 0,28; p=0,02). De tijd tussen het stellen van de diagnose en de inclusie in de studie was niet geassocieerd met de time to progression.

Toxische effecten van de behandeling waren over het algemeen graad 2 of lager. De onderzoekers omschrijven de bijwerkingen als ‘acceptabel’. Ze concluderen dat vroege behandeling van hoog-risico patiënten met smeulend multipel myeloom leidt tot uitstel van de ontwikkeling van symptomatische ziekte en tot verlenging van de overleving.

In een interview met MedPage Today concludeert Kenneth Anderson (directeur van het Multiple Myeloma Center van het Dana Farber Cancer Institute, Boston) dat behandelaars patiënten met een hoog risico, die kunnen profiteren van vroege behandeling, beter dienen te definiëren: ‘In this era of genomics and better categorization of disease, we can now redefine the spectrum of patients with myeloma who can receive therapy.’


Referentie
1. Mateos M-V, Hernández M-G, Giraldo P et al. Lenalidomide plus dexamethasone for high-risk smoldering multiple myeloma. N Engl J Med 2013;369:438-447