Oncologisch onderzoek.nl

Patiënten met hersenmetastasen van HER2-positief mammacarcinoom (BCBMs) hebben een slechte prognose en weinig behandelingsopties. Preklinische data suggereren dat neratinib resistentie tegen trastuzumab emtansine (T-DM1) zou kunnen verminderen. De multicenter fase 2-studie 22 cohort 4 van het Amerikaanse Translational Breast Cancer Research Consortium heeft de combinatie van neratinib en T-DM1 voor HER2-positieve BCBM geëvalueerd. Dr. Rachel Freedman (Dana-Farber Cancer Institute, Boston MA) en collega’s publiceren resultaten van het cohort in Annals of Oncology.¹

Cohort 4 includeerde patiënten in drie groepen: groep 4A telde 6 patiënten met niet-eerder behandelde BCBMs, groep 4B bestond uit 17 patiënten met eerder-behandelde T-DM1-naïeve BCBMs, en groep 4C bestond uit 21 patiënten die eerder T-DM1 hadden gekregen. De patiënten kregen neratinib 160 mg eenmaal daags plus T-DM1 3,6 mg/kg iedere drie weken. Het primaire eindpunt was CNS objective response rate. Deze bedroeg 33,3% (95%-bti 4,1-77,7) in groep 4A; 35,3% (14,2-61,7) in groep 4B; en 28,6% (11,3-52,5) in groep 4C. Stabiele ziekte gedurende tenminste zes maanden of respons werd gezien in 38,1% tot 50% in de drie cohorten. De meest-gerapporteerde graad 3 toxiciteit was diarree (27% van de patiënten). De mediane overall survival was 30,2 maanden (95%-bti 21,9-NR) in groep 4A; 23,3 maanden (17,6-NR) in groep 4B; en 20,9 maanden (14,9-NR) in groep 4C.

De onderzoekers concluderen dat neratinib plus T-DM1 intracraniële activiteit had; ook onder patiënten die eerder T-DM1 hadden gekregen, hetgeen wijst op synergie tussen beide middelen.

1.Freedman RA, Heiling HM, Li T et al. Neratinib and ado-trastuzumab-emtansine for pre-treated and untreated HER2-positive breast cancer brain metastases: Translational Breast Cancer Research Consortium trial 022. Ann Oncol 2024.07.245

Summary: A multicenter phase 2 trial in the USA found intracranial activity of the combination of neratinib and T-DM1 for HER2-positive breast cancer patients with brain metastases.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Onder patiënten met mammacarcinoom is start van adjuvante chemotherapie langer dan 89 dagen na de diagnose en langer dan 59 dagen na de chirurgie geassocieerd met hoger risico van recidief en slechtere overleving. De multicenter Optimal Breast Cancer Chemotherapy Dosing Study heeft patiëntkenmerken geïnventariseerd die samenhangen met late start van adjuvante chemotherapie onder patiënten met stadium I tot en met IIIA mammacarcinoom. Dr. Elizabeth Kantor (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York) en collega’s publiceren resultaten van de studie in het International Journal of Cancer.¹

De studie includeerde 10.968 patiënten die adjuvante chemotherapie kregen voor stadium I tot en met IIIA mammacarcinoom tussen begin 2004 en eind 2019. Onder deze patiënten begon de adjuvante chemotherapie langer dan 89 dagen na de diagnose voor 21,1% en langer dan 59 dagen na de chirurgie voor 21,3%. Factoren die geassocieerd waren met late start van de chemotherapie waren hogere leeftijd, non-Hispanic Black ras en Hispanic etniciteit, ER-positieve en/of PR-positieve ziekte. Factoren die geassocieerd waren met lagere waarschijnlijkheid van late start van de chemotherapie waren diagnose in de periode 2012 tot en met 2019 (versus 2005 tot en met 2011), hogere graad, en grotere tumoren. Factoren die specifiek geassocieerd waren met hogere waarschijnlijkheid van late start specifiek vanaf de diagnose waren vroeger stadium en mastectomie versus borstsparende chirurgie, terwijl hogere comorbiditeit en hoger aantal positieve lymfeklieren geassocieerd waren met hogere waarschijnlijkheid van late start specifiek vanaf de chirurgie.

De onderzoekers concluderen dat de studie factoren heeft geïdentificeerd die geassocieerd zijn met late start van adjuvante chemotherapie.

1.Bhimani J, O’Connell K, Persaud S et al. Patient characteristics associated with delayed time to adjuvant chemotherapy among women treated for stage I-IIIA breast cancer. Int J Cancer 2024.35053

Summary: The Optimal Breast Cancer Chemotherapy Dosing Study, at two US integrated healthcare delivery systems investigated patient characteristics associated with delayed time to adjuvant chemotherapy among women treated for stage I-IIIA breast cancer.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Er is geen duidelijkheid over de werkzaamheid van metronome chemotherapie in combinatie met immuuncheckpointremmer (ICI) vergeleken met conventionele chemotherapie in combinatie met ICI. Een multicenter Bayesiaanse adaptieve gerandomiseerde fase 2-studie in China heeft combinaties van metronome en conventionele chemotherapie plus ICI voor HER2-negatief metastatisch mammacarcinoom (mBC) vergeleken. Prof. Binghe Xu (Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College (Beijing) en collega’s publiceren de studie in Nature Medicine.¹

De studie includeerde 97 patiënten die niet meer dan één eerdere lijn standaard chemotherapie hadden gekregen. De patiënten werden gerandomiseerd naar (1) metronoom vinorelbine (NVB) monotherapie (n=11), (2) NVB plus toripalimab (n=7), (3) bevacizumab plus NVB en toripalimab (n=7), (4) conventioneel cisplatine plus NVB en toripalimab (n=26), of (5) metronoom cyclofosfamide plus capecitabine en NVB en toripalimab (VEX-cohort; n=26). Het primaire eindpunt was disease control rate (DCR). De DCR was het hoogst in het VEX-cohort (69,7%) en het cisplatine-cohort (73,7%). De mediane progressievrije overleving was het langst in het VEX-cohort (6,6 maanden), gevolgd door het bevacizumab-cohort (4,0 maanden) en het cisplatine-cohort (3,5 maanden). De vijf regimes werden over het algemeen goed verdragen, met misselijkheid en neutropenie als de meest-frequente adverse events.

De onderzoekers concluderen dat metronome VEX-chemotherapie gecombineerd met PD-1 blokkade een behandelingsoptie kan zijn voor patiënten met HER2-negatief mBC.

1.Mo H, Yu Y, Sun X et al. Metronomic chemotherapy plus anti-PD-1 in metastatic breast cancer: a Bayesian adaptive randomized phase 2 trial. Nature Med 2024-03088-2

Summary: A multicenter phase 2 Bayesian adaptive randomized trial in China found that metronomic chemotherapy plus immune checkpoint blockade can be a treatment option in patients with HER2-negative metastatic breast cancer.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Dertien typen maligniteiten zijn geïdentificeerd als obesity-associated cancers (OACs), in de zin dat obesitas het risico van het ontwikkelen van deze maligniteiten bevordert en/of de prognose van patiënten met deze maligniteiten verslechtert. Glucagon-like peptide 1 receptoragonisten (GLP-1RAs) worden gebruikt voor de behandeling van type 2 diabetes (T2D). Een retrospectieve cohortstudie heeft het risico van OACs met GLP-1RAs versus insuline of metformine voor T2D geïnventariseerd. Prof. Nathan Berger (Case Western Reserve University, Cleveland OH) en collega’s publiceren de studie in JAMA Network Open.¹

In een database met gegevens van 113 miljoen Amerikaanse patiënten identificeerden de onderzoekers 1.651.452 patiënten met T2D zonder eerdere OAC-diagnose tussen maart 2005 en december 2018, die GLP-1RAs, insulines, of metformine voorgeschreven kregen (gemiddelde leeftijd 59,8 ± 15,1 jaar; 50,1% mannen en 47,0% vrouwen). De figuur laat zien dat tijdens ten hoogste vijftien jaar follow-up het risico van tien van dertien OACs significant lager was in de groep patiënten die GLP-1RAs gebruikten dan in de groep patiënten die insulines gebruikten. Vergeleken met metformine waren GLP-1RAs niet geassocieerd met verlaagd risico van enige maligniteit, maar met verhoogd risico van niercarcinoom (HR 1,54: 95%-bti 1,27-1,87).

De onderzoekers concluderen dat de studieresultaten suggereren dat onder T2D-patiënten gebruik van GLP-1RAs vergeleken met insulines geassocieerd was met lager risico van tien van dertien OACs.

1.Wang L, Xu R, Kaelber DC, Berger NA. Glucagon-like peptide 1 receptor agonists and 13 obesity-associated cancers in patients with type 2 diabetes. JAMA Network Open 2024;7:e2421305

Summary: A cohort study of more than 1.6 million patients with type 2 diabetes found that use of glucagon-like peptide 1 receptor agonists compared with insulins was associated with significantly reduced risk of 10 out of 13 obesity-associated cancers.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Biomarkertesten kunnen bijdragen aan verbetering van de uitkomsten van patiënten met metastatisch colorectaalcarcinoom (mCRC). Een retrospectieve studie heeft sociale en demografische factoren geïnventariseerd die geassocieerd zijn met dispariteiten in het gebruik van deze testen onder mCRC-patiënten in de Verenigde Staten. Dr. Saad Sabbagh (Cleveland Clinic Florida, Weston) en collega’s publiceren de studie in JAMA Network Open.¹

In de National Cancer Database identificeerden de onderzoekers 41.061 patiënten (54,5% mannen; gemiddelde leeftijd 62,3 ± 10,1 jaar) met een diagnose mCRC tussen begin 2010 en eind 2017. De eindpunten van de studie waren ontvangst van microsatellite instability (MSI) en KRAS-testen tussen diagnose en start van de initiële therapie. Onder de geïncludeerde patiënten onderging 28,8% KRAS-testen en 43,7% MSI-testen. Factoren die geassocieerd waren met lagere waarschijnlijkheid van MSI-testen was leeftijd zeventig tot tachtig jaar (versus jonger RR 0,70; p<0,001), behandeling in een community center (0,74; p<0,001), rurale woonomgeving (0,80; p<0,001), lager opleidingsniveau in de woonomgeving (0,84; p<0,001), en behandeling in East South Central centra (versus centra in New England 0,67; p<0,001). Voor KRAS-testen werden vergelijkbare patronen gezien. Met mediaan 13,96 maanden follow-up (IQR 3,71-29,34) was het ondergaan van MSI-testen geassocieerd met betere overall survival (HR 0,93; p<0,001).

De onderzoekers concluderen dat de studie sociaal-demografische factoren heeft geïdentificeerd die geassocieerd zijn met dispariteiten in biomarkertesten onder mCRC-patiënten.

1.Sabbagh S, Herrán M, Hijazi A et al. Biomarker testing disparities in metastatic colorectal cancer. JAMA 2024;7:e2419142

Summary: A retrospective cohort study using the National Cancer Database investigated sociodemographic factors associated with disparities in biomarker testing among patients with metastatic colorectal cancer. Factors associated with a reduced likelihood of microsatellite instability and KRAS testing were older age, treatment at community facilities, lower educational level in area of residence, and treatment at South Central regional facilities.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

De impact van endocriene therapieën voor HR-positief mammacarcinoom in mannen op veranderingen in estradiolspiegels is niet bekend. De multicenter gerandomiseerde fase 2-studie MALE in Duitsland heeft deze impact en consequenties voor seksueel functioneren en kwaliteit van leven onderzocht. Prof. Sibylle Loibl (German Breast Group, Neu-Isenburg) en collega’s publiceren de studie in JAMA Oncology.¹

MALE werd uitgevoerd in 24 centra. De studie includeerde 56 mannen met HR-positief mammacarcinoom. De patiënten werden voor de duur van zes maanden 1:1:1 gerandomiseerd naar alleen tamoxifen, tamoxifen plus gonadotropin-releasing hormone analogue (GnRHa), of aromataseremmer (AI) plus GnRHa. Het primaire eindpunt van de studie was verandering in estradiolspiegels tussen baseline en drie maanden behandeling. Tot de secundaire eindpunten behoorden veranderingen in estradiol tussen baseline en zes maanden, en seksueel functioneren en kwaliteit van leven na drie en zes maanden behandeling.

Van de 56 patiënten startten 52 de behandeling, en discontinueerden drie de behandeling voortijdig (één in elke arm). Vijftig patiënten waren evalueerbaar voor het primaire eindpunt. De mediane estradiolspiegels waren na drie maanden in de tamoxifengroep gestegen met 67% (+17.0 ng/l), in de tamoxifen plus GnRHa-groep gedaald met 85% (-23,0 ng/l), en in de AI plus GnRHa-groep gedaald met 72% (-18,5 ng/l). Na zes maanden waren de veranderingen in de drie armen +41%, -61%, en -64%. Het seksueel functioneren en de kwaliteit van leven bleven onveranderd in de alleen-tamoxifengroep, en namen af in de twee GnRHa-groepen.

De onderzoekers concluderen dat in mannen met HR-positief mammacarcinoom, vergeleken met alleen tamoxifen, tamoxifen plus GnRHa en AI plus GnRHa resulteerden in verlaging van estradiolspiegels die geassocieerd waren met verslechtering van seksueel functioneren en kwaliteit van leven.

1.Reinisch M, Seiler S, Hauzenberger T et al. Efficacy of endocrine therapy for the treatment of breast cancer in men. Results from the MALE phase 2 randomized clinical trial. JAMA Oncol 2021; epub ahead of print

Summary: The multicenter phase 2 study MALE in Germany randomized male patients with HR-positive breast cancer to tamoxifen alone, tamoxifen plus GnRHa, or aromatase inhibitor plus GnRHa. Patients in the two GnRHa arms experienced a sustained decrease of estradiol levels, associated with impaired sexual function and quality of life.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

early stage endometrial cancer, lymphadenectomy, postoperative venous thromboembolism

Er is geen consensus over de waarde van toevoeging van lymfadenectomie (ND) aan chirurgie voor vroeg-stadium endometriumcarcinoom. Een analyse van de SEER-database heeft de associatie van LND met het risico van postoperatieve veneuze tromboëmbolie (VTE) in patiënten met vroeg-stadium endometriumcarcinoom geïnventariseerd. Dr. Nawar Latif (University of Pennsylvana, Philadelphia) en collega’s publiceren de analyse in Gynecologic Oncology.¹

In de database identificeerden de onderzoekers 15.101 patiënten die tussen begin 2000 en eind 2013 hysterectomie ondergingen voor stadium I of II endometriumcarcinoom. Onder deze patiënten waren er 9004 (60%) die ook LND ondergingen. In de LND-groep werd binnen negentig dagen na de ingreep VTE gezien in 346 patiënten (3,8%), versus 140 (2,3%) in de niet-LND groep (RR 1,67; p<0,001). Na correctie voor leeftijd, stadium, graad, comorbiditeiten, en type chirurgie bleef LND een significante risicofactor voor VTE binnen negentig dagen (RR 1,7; p<0,0001). In de groep patiënten die minimaal-invasieve chirurgie ondergingen was LND geassocieerd met verdubbeling van het VTE-risico (RR 1,99; p=0,0014).
De onderzoekers concluderen dat toevoegen van LND aan hysterectomie voor vroeg-stadium endometriumcarcinoom geassocieerd was met verhoogd negentig-dagen postoperatief risico van VTE.

1.Latif N, Oh J, Brensinger C et al. Lymphadenectomy is associated with an increased risk of postoperative venous thromboembolism in early stage endometrial cancer. Gynecol Oncol 2021.01.30

Summary: Analysis of the SEER database found that lymphadenectomy in patients undergoing surgery for early stage endometrial cancer was associated with 70% elevated risk of 90-day postoperative venous thromboembolism.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

In 1914 stelde Theodor Boveri dat ‘specific chromosome constitutions can be produced such that the cells that harbor it are driven to unrestrained proliferation’. ¹ In tumoren komen terugkerende aneuploïdiepatronen voor, maar het was niet duidelijk of deze patronen bestaan vanwege de frequentie van iedere afzonderlijke SCNA (somatic copy number alterations) of omdat ze geselecteerd zijn vanwege een tumorigeen fenotype. In een publicatie in Cell bijna honderd jaar later (31 oktober 2013) komen onderzoekers van Harvard Medical School met de hypothese dat cumulatieve fenotypische effecten van veranderingen in aantallen STOP-genen (tumorsuppressorgenen) en GO-genen (oncogenen en voor overleving essentiële genen) leiden tot de selectiedruk die verantwoordelijk is voor het ontstaan van kanker.² Ze stellen dat hun studieresultaten uitwijzen dat aneuploïdie niet alleen een kenmerk maar ook een drijvende kracht is bij de evolutie van kanker bij de mens.
De onderzoekers, onder leiding van prof. Stephen Elledge (Gregor Mendel professor of Genetics bij HMS) hebben het TUSON (Tumor Suppressor and Oncogene) Explorer computerprogramma ontwikkeld waarmee ze genoomsequentieanalyses hebben uitgevoerd van meer dan 8200 paren monsters van kanker- en gezond weefsel.Op basis van de mutatiepatronen maakten ze een lijst van vermoede oncogenen en tumorsuppressorgenen. Ze vonden veel meer potentiële cancer drivers dan ze hadden verwacht. Ze rangschikten deze kandidaat-genen aan de hand van hun waarschijnlijke effect op de ontwikkeling van kanker, en onderzochten waar op de chromosomen deze genen gewoonlijk voorkomen. Ze zagen dat het aantal tumorsuppressorgenen of oncogenen op een chromosoom gecorreleerd was aan de frequentie waarmee het gehele of gedeeltelijke chromosoom bij kanker is gedeletet of gedupliceerd. Op plaatsen waar de concentratie van STOP-genen verhoogd is en de concentratie van GO-genen verhoogd, daar komt in tumoren vaker chromosoomdeletie voor. Hoe hoger de potentie van de betrokken genen, des te sterker wordt de correlatie.
Het geaccepteerde tumorsuppressormodel van Knudson berust op de Two-Hit hypothese voor het ontstaan van tumoren bij familiaire kanker. De HMS-onderzoekers stellen dat het verliezen of winnen van een enkele kopie van een gen door aneuploïdie eveneens van grote invloed kan zijn op de tumorontwikkeling bij sporadische kanker.

Referenties
1.Boveri T. The origin of malignant tumors. Baltimore (Maryland): Williams and Wilkins
2.Davoli T, XU AW, Mengwasser KE et al. Cumulative Haploinsufficiency and Triplosensitivity Drive Aneuploidy Patterns and Shape the Cancer Genome.Cell 2013, epub ahead of print 31 oktober

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)