Oncologisch onderzoek.nl

Acute myeloïde leukemie induceert beenmergfalen, waardoor het risico van levensbedreigende infecties en bloedingen sterk verhoogd wordt. Het mechanisme dat hieraan te grondslag ligt is niet bekend, maar een veel aangehangen hypothese is dat bij AML depletie vanbloedvormende stamcellen (HSC) in het beenmerg optreedt. Britse hematologen onder leiding van prof. David Taussig (Barts Cancer Institute, Londen) publiceerden in PNAS studies die uitwijzen dat bij AML niet zozeer depletie van de HSC optreedt als wel remming van de differentiatie bij de overgang van de stamcellen naar het progenitor-stadium.¹
In het artikel beschrijven de onderzoekers een studie bij immunodeficiënte muizen met getransplanteerde humane AML-cellen meteen serie genetische lesies. De onderzoekers zagen dat in het beenmerg van de muizen normale aantallen muis-HSC aanwezig bleven, maar dat de aantallen progenitor- en andere downstream bloedvormende cellen sterk afgenomen waren. Als de residuele normale HSC uit de leukemische omgeving werden gehaald, vertoonden ze gewone differentiatie. Dit wijst uit dat de remming van de transitie van HSC naar progenitor-cellen reversibel is.
De onderzoekers bevestigden de klinische relevantie van deze waarnemingen in een ex-vivo analyse van subpopulaties van normale bloedvormende cellen uit het beenmerg van zestien patiënten met AML. Ze zagen dat de aantallen CD34⁺CD38^- stam-progenitorcellen gelijk waren in het beenmerg van AML-patiënten en gezonde controlepersonen, terwijl de aantallennormale CD34⁺CD38⁺ progenitorcellen verlaagd waren. Residuele normale CD34+ cellen van patiënten met AML werden in celkweek verrijkt en differentieerden normaal. Thesefindings may be exploited to provide treatments for one of the key complications of AML, aldus de onderzoekers.

Referentie
1.Miraki-Moud F, Anjos-Afonso F, Hodby KA et al. Acute myeloid leukemia does not deplete normal hematopoietic stem cells but induces cytopenias by impeding their differentiation. Proc Natl Acad Sci 2013;110:13576-13581

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Het tumor suppressor gen PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10) is disfunctioneel in een groot aantal menselijke kankertypen. In het cytoplasma van gezonde cellen is PTEN een antagonist van de PI3K-signaalroute. PTEN in het cytoplasma is betrokken bij de regulering van de stofwisseling, groei, proliferatie, overleving en migratie van cellen.

PTEN accumuleert ook in de celkern van gezonde cellen en kankercellen. De functie van PTEN in de celkern wordt nog niet goed begrepen. Dit schrijven de Canadese onderzoeker Christian Bassi en zijn collega’s in Science.¹ In het artikel laten ze zien dat ze in verscheidene zoogdiercellijnen met PTEN-antilichamen niet alleen het 55 kD PTEN (403 aminozuren lang) detecteren, maar ook een 75 kD PTEN-variant (ongeveer 100 aminozuren langer) die ze PTEN-H noemen. In fibroblasten van muisembryo’sen in menselijke coloncarcinoom-cellen (HCT116) met een disruptie van het PTEN-gen kunnen ze PTEN-H echter niet vinden.

Na transfectie van PTEN cDNA in HEK293 (human embryo kidney) cellen zien de onderzoekers zowel PTEN als PTEN-H. Ze concluderen dat PTEN-H wordt gevormd als gevolg van posttranslationele modificatie van PTEN, en niet als gevolg van alternatieve initiatie of splicing.

De vergroting van het molecuul met ongeveer 20 kD zou goed kunnen worden verklaard door mono-SUMO-ilatie van PTEN. SUMO staat voor small ubiquitin-like modifier. SUMOs zijn kleine eiwitten die covalent aan andere eiwitten gebonden kunnen worden waardoor de werking van deze eiwitten gemodificeerd wordt.² Remming van deSUMOylases leidde in de experimenten van Bassi et al inderdaad tot toename van de detectie van PTEN-H. PTEN-H, maar niet het ‘reguliere’ PTEN, reageerde met antilichamen tegen SUMO 2 en SUMO 3.

Bassi en collega’s maken ook met andere technieken aannemelijk dat PTEN-H een ge-SUMO-yleerde vorm van PTEN is (SUMO-PTEN), met SUMO covalent gebonden aan positie 254 van PTEN. Vervolgens laten ze zien dat aanwezigheid van SUMO-PTEN in de kern van tumorcellen vereist is voor homoloog recombinatie-herstel van dubbelstrengs DNA-breuken. Ze tonen ook aan dat PTEN deel uitmaakt van een signaleringscascade die de gevoeligheid van cellen voor genotoxische verbindingen reguleert. En hoewel verlies van PTEN cellen gevoelig maakt voor DNA-schade, leidt dit verlies ook tot activering van een PI3K-route overlevingssignaal.

Remming van deze route zou de tumorcellen kunnen doden, schrijven Nicholas Leslie en Valerie Brunton in een begeleidend commentaar in Science.³ ‘De nieuw-ontdekte werkingsmechanismen van PTEN kunnen leiden tot veranderingen in onze ideeën over de ontwikkeling van kanker en over de behandeling.’ Een voor de hand liggende conclusie is dat remming van PI3K bij PTEN-deficiënte tumoren een aantrekkelijke optie is.

Referenties

1.Bassi C, Ho J, Srikumar T et al. Nuclear PTEN controls DNA repair and sensitivity to genotoxic stress. Science 2013;341:395-399

2.Hay RT. SUMO, a history of modification. Mol Cell 2005;18:1-12

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)