Oncologisch onderzoek.nl

Intrinsieke resistentie tegen immuuncheckpointblokkade in microsatellietstabiel (MSS) colorectaalcarcinoom (CRC) en in pancreas ductaal adenocarcinoom (PDAC) vormt een aanzienlijk probleem voor de behandeling. Een fase 2-studie van Harvard Medical School (Boston MA) heeft de combinatie van radiotherapie (RT) met ipilimumab en nivolumab voor metastatisch MSS CRC en PDAC geëvalueerd. Prof. Theodore Hong en collega’s publiceren de studie in Nature Cancer.¹



De studie includeerde 40 patiënten met MSS mCRC en 25 patiënten met mPDAC en een ECOG performance status 0 of 1. Het primaire eindpunt was percentage patiënten met ziektecontrole. In de intention to treat analyse was de DCR 25% onder de CRC-patiënten (tien van 40; 95%-bti 13-41%) en 20% onder de PDAC-patiënten (vijf van 25; 95%-bti 13-41%). In de per-protocol analyse, gedefinieerd als werkelijk ontvangen van radiotherapie, was de DCR 37% onder de CRC-patiënten (tien van 27; 95%-bti 19-58%) en 29% onder de PDAC-patiënten (vijf van zeventien; 95%-bti 10-56%).

De onderzoekers concluderen dat de studie proof of concept levert dat radiotherapie kan bijdragen aan verlaging van resistentie tegen immuuncheckpointblokkade.

1.Parikh AR, Szabolcs A, Allen JN et al. Radiation therapy enhances immunotherapy response in microsatellite stable colorectal and pancreatic adenocarcinoma in a phase II trial. Nature Cancer 2021, epub ahead of print

Summary: A phase 2 study at Harvard Medical School (Boston, MA) provided proof of concept of combining radiation with immune checkpoint blockade in immunotherapy-resistant cancers.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Er is geen duidelijkheid over de waarde van postoperatieve chemotherapie voor patiënten die preoperatieve chemotherapie krijgen voor resectabel maag-adenocarcinoom. Het is denkbaar dat preoperatieve chemosensitiviteit voorspellend is voor de overleving van patiënten die postoperatieve chemotherapie krijgen voor resectabel maag-adenocarcinoom. Een analyse van de National Cancer Database heeft de associatie tussen preoperatieve chemosensitiviteit en postoperatieve overleving onderzocht. Dr. Sarbajit Mukherjee (Roswell Park Comprehensive Cancer Center, Buffalo NY) en collega’s publiceren de analyse in JAMA Network Open.¹

In de NCDB identificeerden de onderzoekers 2382 patiënten die tussen begin 2006 en eind 2017 preoperatieve chemotherapie kregen gevolgd door resectie en postoperatieve chemotherapie voor stadium II of III maag-adenocarcinoom. Preoperatieve chemosensitiviteit werd onderscheiden in zeer sensitief (ypT0N0), sensitief (pathologisch TNM-stadium lager dan klinisch met uitzondering van ypT0N0), of refractair (pathologisch klinisch of hoger). De figuur laat zien dat preoperatieve chemosensititiveit van invloed was op de overall survival (panel A), dat postoperatieve chemotherapie onder alle patiënten tezamen geen invloed had op de overleving (panel B), en dat de preoperatieve chemosensitiviteit wel voorspellend was voor overleving onder patiënten die postoperatieve chemotherapie kregen (panel C).

De onderzoekers concluderen dat preoperatieve chemosensitiviteit geassocieerd was met overleving onder patiënten die postoperatieve chemotherapie kregen voor resectabel maag-adenocarcinoom. Informatie over preoperatieve chemosensitiveit kan van waarde zijn voor de keus tussen al of niet postoperatieve chemotherapie voor deze patiënten.

1.Deng L, Groman A, Jiang C et al. Association of preoperative chemosensitivity with postoperative survival in patients with resected gastric adenocarcinoma. JAMA Network Open 2021;4:e2135340

Summary: A cohort study using the National Cancer Database found that preoperative chemosensitivity was associated with survival among patients who received postoperative chemotherapy for resectable gastric adenocarcinoma. Preoperative chemosensitivity may be helpful in making the decision regarding postoperative chemotherapy for these patients.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Chemotherapie-geïnduceerde misselijkheid en braken (CINV) is een bijwerking met aanzienlijke discomfort voor de patiënten die gebruik van hoog-emetogene chemotherapie (HEC) sterk kan beperken. Voor de preventie van CINV wordt triplet-therapie aanbevolen bestaande uit een neurokininereceptorantagonist (NK₁ RA) , een serotoninereceptorantagonist (5-HT₃ RA) en dexamethason (DEX). De meest-gebruikte NK₁ RA is fosaprepitant (FosAPR), een injecteerbare prodrug van aprepitant. Fosneptupitant (FosNTP) is een injecteerbare prodrug van netiputant. De multicenter fase 3-studie CONSOLE in Japan heeft FosAPR en FosNTP als onderdeel van anti-emetogeen regime head-to-head vergeleken. Dr. Tomohide Tamura (St Luke’s International Hospital, Tokio) en collega’s publiceren de studie in het Journal of Clinical Oncology.¹

De studie, uitgevoerd in 82 centra, includeerde 785 volwassen patiënten die cisplatine-chemotherapie kregen voor maligniteiten. Voor de preventie van CINV kregen de patiënten voor aanvang van de eerste cyclus palonosetron en dexamethason plus FosNTP (n=392) of FosAPR (n=393). Het primaire eindpunt was percentage patiënten met overall (0-120 uur) complete respons (CR, geen emitische gebeurtenis en geen rescue medicatie) met een noninferioriteitsmarge voor FosNTP versus FosAPR van 10%. De figuur laat de CR-percentages zien. De overall CR-percentages waren 75,2% met FosNTP versus 71,0% met FosAPR. FosNTP was in geen van de fasen inferieur aan FosAPR. De incidentie van treatment-related adverse events was 22,% met FosNTP versus 25,4% met FosAPR. Een significant verschil werd gezien in incidentie van injectieplaatsreacties: 0,3% met FosNTP versus 3,6% met FosAPR (p<0,001).

De onderzoekers concluderen dat FosNTP voor het eindpunt preventie van CINV niet-inferieur was aan FosAPR, en geassocieerd was met een gunstig veiligheidsprofiel en vergeleken met FosAPR resulteerde in een significant lagere incidentie van injectieplaatsreacties.

1.Hata A, Okamoto I, Inui N et al. Randomized, double-blind, phase III study of fosnetupitant versus fosaprepitant for prevention of highly emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting: CONSOLE. J Clin Oncol 2021; epub ahead of print

Summary: The multicenter phase 3 CONSOLE study in Japan compared fosnetupitant (FosNTP) versus fosaprepitant (FosAPR) for the prevention of cisplatin-based chemotherapy-induced nausea an vomiting. FosNTP was noninferior to FosAPR and was associated with a significantly lower incidence of injection site reactions (0.3% versus 3.6%; p<0.001).

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

De gerandomiseerde fase 2-studie CAO/ARO/AIO-12 in achttien centra in Duitsland zocht naar de optimale volgorde van chemoradiotherapie (CRT) en chemotherapie (CT) in de neoadjuvante behandeling van lokaal-gevorderd rectumcarcinoom (LARC), voorafgaand aan totale mesorectale excisie (TME). In 2019 is gepubliceerd dat upfront CRT vergeleken met upfront CT resulteerde in betere compliantie met CRT maar slechtere compliantie met CT, en in hoger percentage patiënten met pathologisch complete respons. Prof. Emmanouil Fokas (Goethe-Universität, Frankfurt am Main) en collega’s publiceren nu in JAMA Oncology lange-termijn resultaten van de studie.¹

De studie includeerde 306 evalueerbare patiënten met cT3-4 en/of klierpositief rectum-adenocarcinoom, die werden gerandomiseerd naar groep A (n=156; drie cycli fluorouracil, leucovorine, en oxaliplatine gevolgd door fluorouracil/oxaliplatine CRT 50,4 Gy) of groep B (n=150; CRT voorafgaand aan CT). TME was gepland op dag 123 na start van de neoadjuvante behandeling. Na mediaan 43 maanden follow-up (range 35-60) was in beide groepen 73% van de patiënten ziektevrij (p=0,82). Er waren ook geen significante verschillen voor de drie-jaars cumulatieve incidentie van locoregionaal recidief (p=0,67) of afstandsmetastase (p=0,52). Chronische graad 3 of 4 toxiciteit na drie jaar werd gezien in 11,8% in groep A versus 9,9% in groep B. Ontlastings-incontinentie werd in beide groepen een jaar na randomizatie slechter, en verbeterde licht na drie jaar.

De onderzoekers concluderen dat CRT gevolgd door CT, vergeleken met CT gevolgd door CRT, resulteerde in hoger pCR zonder lange-termijn oncologische of QOL eindpunten te compromitteren. CRT gevolgd door CR dient te worden gezien als de geprefereerde sequentie, indien orgaanpreservatie een prioriteit is.

1.Fokas E, Schlenska-Lange A, Polat B et al. Chemoradiotherapy plus induction or consolidation chemotherapy as total neoadjuvant therapy for patients with locally advanced rectal cancer. Long-term results of the CAO/ARO/AIO-12 randomized clinical trial. JAMA Oncol 2021.5445

Summary: Secondary analysis of the multicenter randomized phase 2 CAO/ARO/AIO-12 study in Germany showed that among patients with locally advanced rectal cancer, neoadjuvant chemoradiotherapy followed by chemotherapy compared with CT followed by CRT resulted in higher pathological complete response without compromising disease-free survival, toxicity, quality of life, or stool incontinence.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

BCL2 speelt een belangrijke rol in de regulering van apoptose in normale en maligne cellen. In lymfoplasmacytische cellen van patiënten met Waldenströms macroglobulinemie (WM) is overexpressie van BCL2 gezien. Venetoclax is een BCL2-antagonist, en zet in vitro WM-cellen aan tot apoptose. Een multicenter fase 2-studie in de Verenigde Staten heeft venetoclax monotherapie voor eerder-behandelde WM geëvalueerd. Dr. Jorge Castillo (Dana-Farber Cancer Institute, Boston MA) en collega’s publiceren de studie in het Journal of Clinical Oncology.¹


De studie includeerde 32 patiënten, onder wie 16 die eerder BTK-remmers hadden gekregen. Alle patiënten hadden de MYD88 L265P-mutatie, en 17 patiënten hadden ook CXCR4-mutaties. De patiënten kregen gedurende ten hoogste twee jaar venetoclax, met startdosering 200 of 400 mg eenmaal daags, en vanaf week twee 800 mg eenmaal daags. De figuur laat de werkzaamheid van venetoclax voor eerder-behandeld WM in subgroepen zien. De mediane tijd tot mineure en majeure respons was 1,9 respectievelijk 5,1 maanden. Eerdere blootstelling aan BTK-remmers was geassocieerd met langere tijd tot respons (mediaan 4,5 versu 1,4 maanden; p<0,001). De mediane follow-up was 33 maanden, en de mediane progressievrije overleving was 30 maanden. CXCR4-mutaties hadden geen impact op respons of PFS. Het enige graad 3 of 4 treatment-related adverse event was neutropenie (45% van de patiënten), inclusief één episode van febriele neutropenie. Er waren geen graad 5 TRAEs.

De onderzoekers concluderen dat venetoclax veilig en zeer actief was in patiënten met eerder-behandeld WM, inclusief patiënten die eerder BTK-remmers hadden gekregen. CXCR4-mutatiestatus was niet van invloed op de werkzaamheid.

1.Castillo JJ, Allan JN, Siddiqi T et al. Venetoclax in previously treated Waldenström macroglobulinemia. J Clin Oncol 2021; epub ahead of print

Summary: A multicenter phase 2 study in the USA evaluated venetoclax monotherapy for previously treated Waldenström macroglobulinemia. Venetoclax was safe and highly active, in patients with and without previous exposure to BTK inhibitors. CXCR4 mutation status did not affect treatment response.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Richtlijnen voor immuun-gemedieerde diarree en colitis (IMDC) bevelen steroïden aan als eerstelijns behandeling, gevolgd door selectieve immuunsuppressieve therapie (SIT) voor refractaire patiënten. De meest-gebruikte SITs zijn infliximab (IFX) en vedolizumab (VDZ). Een retrospectieve studie van MD Anderson Cancer Center (Houston, TX) en Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New York, NY) heeft de werkzaamheid en impact op oncologische uitkomsten van IFX en VDZ in deze setting vergeleken. Dr. Yinghong Wang (MDACC) en collega’s publiceren de studie in het Journal for ImmunoTherapy of Cancer.¹

De studie includeerde 184 patiënten met maligniteiten en IMDC, die na steroïden SITs kregen (62 VDZ, 94 IFX, 28 sequentiële combinatie van VDZ en IFX). Voor het eindpunt klinische remissie van IMDC was er geen significant verschil tussen beide behandelingen (89% versus 88%; p=0,79). Vergeleken met de IFX-groep had de VDZ-groep kortere blootstelling aan steroïden (35 versus 50 dagen; p<0,001), minder hospitalisaties (16% versus 28%; p=0,005), en korter verblijf in het ziekenhuis (mediaan 10,5 versus 13,5 dagen; p=0,043), maar wel langere tijd tot klinische respons (mediaan 17,5 tot 13 dagen; p=0,012). IFX-monotherapie was vergeleken met VDZ-monotherapie of combinatietherapie geassocieerd met hogere waarschijnlijkheid van IMDC-recidief (OR 2,51; p=0,039). De overall survival was gunstiger met VDZ monotherapie dan met IFX-monotherapie, met intermediaire OS voor de patiënten die sequentieel beide SITs kregen. Drie of meer SIT-doses waren geassocieerd met betere OS dan twee of minder doses.

De onderzoekers concluderen dat VDZ vergeleken met IFX resulteerde in vergelijkbare IMDC-responspercentages, kortere duur van steroïdengebruik, minder hospitalisaties, lagere waarschijnlijkheid van recidief, zij het met langere tijd tot IMDC-respons, en betere OS.

1.Zou F, Faleck D, Thomas A et al. Efficacy and safety of vedolizumab and infliximab treatment for immune-mediated diarrhea and colitis in patients with cancer: a two-center observational study. J ImmunoTher Cancer 2021-003277

Summary: A two-center study compared second-line vedolizumab (VDZ) versus infliximab (IFX) for immune-mediated diarrhea and colitis (IMDC) in patients with cancer. VDX as compared with IFX resulted in comparable IMDC response rates, shorter duration of steroid use, fewer hospitalizations, and lower IMDC recurrence, though with slightly longer time to IMDC response. Higher number of VDZ or IFX doses was associated with better survival outcome, while more steroid exposure resulted in worse patient outcomes.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

HPV-positieve status is geassocieerd met beter overleving onder patiënten met squameus celcarcinoom van de orofarynx (OPSCC). Het is niet bekend of dit ook het geval is onder patiënten met niet-orofarynx hoofd-hals SCC (non-OP HNSCC) of cervix squameus celcarcinoom en/of endocervicaal adenocarcinoom (CESC). Een retrospectieve cohortstudie op basis van gegevens in The Cancer Genome Atlas heeft de associatie van HPV-status met prognose van OPSCC, non-OP HNSCC, en CESC geïnventariseerd. Dr. Rajarsi Mandal (Johns Hopkins University, Baltimore MD) en collega’s publiceren de studie in JAMA Otolaryngology – Head & Neck Surgery.¹

De studie includeerde gegevens van 768 patiënten, onder wie 514 met HNSCC en 254 met CESC. HPV-positiviteit was geassocieerd met statistisch significant langere overall survival onder OPSCC-patiënten (aHR 0,06; p<0,001) maar niet onder non-OP HNSCC-patiënten (aHR 0,64; p=0,20) en evenmin onder CESC-patiënten (aHR 0,50; p=0,30). De HPV-positieve vergeleken met HPV-negatieve OPSCCs hadden verhoogde tumorimmuuninfiltratie en immuunmodulatorische receptorexpressie. Vergeleken met HPV-positieve non-OP HNSCCs hadden HPV-positieve OPSCCs hogere expressie van immuun-gerelateerde kenmerken inclusief B-cellen, T-cellen, CD8⁺ T-cellen, T-celreceptordiversiteit, B-celreceptordiversiteit, en cytolytische activiteit, ongeacht tumorbelasting. Er waren geen significante verschillen in deze immuun-gerelateerde kenmerken tussen HPV-positieve en HPV-negatieve tumoren onder non-OP HNSCCs of CESCs. Het twee-jaars overall survival percentage was significant hoger onder HPV-positieve OPSCC-patiënten dan onder HPV-negatieve OPSCC-patiënten (92% versus 45,8%; p=0,009), maar er was geen significant verschil tussen HPV-positieve en HPV-negatieve non-OP HNSCC-patiënten (72,6% versus 64,3%; p=0,31) en evenmin tussen HPV-positieve en HPV-negatieve CESC-patiënten (81,9% versus 46,7%; p=0,30).

De onderzoekers concluderen dat tumorlocatie geassocieerd is met HPV-geassocieerd immuunlandschap en overlevingsvoordeel.

Summary: A retrospective cohort study using data from The Cancer Genome Atlas found that in OPSCC, but not in non-OP HNSCC or cervical SCC or endocervical adenocarcinoma, HPV-positivity was associated with greater immune activation markers and cytolytic activity compared with HPV-negativity. There were no significant differences in survival between HPV-positive and HPV-negative nonoropharyngeal cancers.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Sinds de introductie van duale antilichaamtherapie is er discussie over de waarde van chirurgie met curatieve intentie voor HER2-positief de novo metastatisch mammacarcinoom (dnMBC). Een analyse van de National Cancer Database heeft de associatie van chirurgie van de primaire tumor en overleving van de patiënten in deze setting onderzocht. Dr. Karen Daily (University of Florida, Gainesville) en collega’s publiceren de analyse in Breast Cancer Research and Treatment.¹

In de NCDB identificeerden de onderzoekers 928 vrouwen die tussen begin 2013 en eind 2015 immuuntherapie/biologic response modifier drugs als eerstelijns behandeling kregen voor HER2-positief dnMBC. Onder deze vrouwen ondergingen 404 (43,5%) chirurgie en kregen 524 (56,5%) alleen systemische behandeling. Het drie-jaars overall survival percentage was 74,1% (95%-bti 67,9-79,2) in de chirurgiegroep en 53,5% (47,6-58,6) in de niet-chirurgiegroep. De mediane OS werd niet bereikt in de chirurgiegroep en was 39,8 maanden (95%-bti 34,1-44,9) in de niet-chirurgiegroep.

De onderzoekers concluderen dat onder patiënten met HER2-positief dnMBC die systemische behandeling kregen chirurgie resulteerde in langere overleving. Er is behoefte aan een prospectieve gerandomiseerde studie onder HER2-positief dnMBC-patiënten met uitstekende respons op duale HER2-blokkade om de waarde van lokale therapie in deze patiënten te onderzoeken.

1.Rosier L, Wang Y, Lee J-H, Daily K. Does definitive local therapy have a role in select HER2+ de novo metastatic breast cancer patients treated with dual anti-HER2 blockade? Breast Cancer Res Treat 2021; epub ahead of print

Summary: Analysis of the National Cancer Database found that among patients with HER2-positive de novo metastatic breast cancer, surgery plus systemic therapy resulted in better overall survival compared with systemic therapy alone (74.1% versus 53.3% at 3 years).

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)