Oncologisch onderzoek.nl

BRAF^V600-remming met eerste-generatie BRAF-remmers heeft geresulteerd in klinisch profijt in verscheidene tumortypen, maar de meeste BRAF-remmers kunnen paradoxale reactivering van de MAPK-route bevorderen en zo therapieresistentie induceren. PLX8394 is een orale volgende-generatie BRAF-remmer die geen MAPK-route reactivering induceert en signalering blokkeert van zowel momomeer BRAF^V600- als dimeer BRAF^non-V600-gemuteerd eiwit. Een multicenter fase 1-2 studie in de Verenigde Staten evalueert PLX8394 voor refractaire solide tumoren. Dr. Filip Janku (MD Anderson Cancer Center, Houston TX) presenteerde de studie op de virtuele meeting van EORTC-NCI-AACR.¹

De doorlopende studie had per 31 juli jl. 75 patiënten geïncludeerd, met solide tumoren met BRAF^V600-mutatie (n=49), BRAF^non-V600-mutatie (n=17), of geen BRAF-mutatie (n=9). Zesenvijftig patiënten kregen PLX8394 monotherapie, en negentien patiënten kregen PLX8394 in combinatie met de CYP3A4-remmer cobicistat om de blootstelling van de tumoren aan de BRAF-remmer te verhogen. Gebruik van cobicistat resulteerde inderdaad in twee- tot drievoudige verhoging van de blootstelling. Na de doseringsescalatiefase werd PLX8394 900 mg tweemaal daags plus cobicistat als aanbevolen fase 2-dosering gekozen.

Graad 3 of hoger treatment-related adverse events waren verhoging van AST, bloed-bilirubine, en ALT en diarree. Onder de 45 evalueerbare patiënten met BRAF-mutaties, die mediaan drie eerdere behandelingen hadden gekregen inclusief 12 patiënten met eerdere MAPK-route gerichte therapie, resulteerde de studiebehandeling in bevestigde en in de meeste gevallen duurzame partiële respons in 10 patiënten (22%). Responderende tumoren waren glioom (n=3), ovariumcarcinoom (n=2), en papillair schildkliercarcinoom, anaplastisch schildkliercarcinoom, dunne-darmcarcinoom, colorectaalcarcinoom, en melanoom. Tien patiënten werden op het moment van de nu gepresenteerde analyse nog steeds behandeld, na 24 tot 59 maanden, zonder secundaire huidlesies die kunnen worden gezien met eerste-generatie BRAF-remmers.

De onderzoekers concluderen dat PLX8394 in combinatie met cobicistat een gunstig veiligheidsprofiel en bemoedigende activiteit had in refractaire solide tumoren met BRAF-mutaties.

1.Janku F et al. ENA 2020, abstr. LBA-05

Summary: A multicenter phase 1-2 study found a favorable safety profile and encouraging activity of the next-generation BRAF inhibitor PLX8394 in refractory solid tumors with BRAF mutations including BRAF fusion.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

KRAS is een belangrijke mediator van een signaalcascade die celgroei en proliferatie bevordert. Het KRAS-gen is in veel maligniteiten gemuteerd. De KRAS G12C-mutatie is gezien in 3-4% van de CRCs, in 2% van de PDACs, en in lagere percentages van andere solide tumoren. Adagrasib is een covalente remmer van G12C-gemuteerd KRAS. De multicenter multicohort fase 1-2 studie KRYSTAL-1 evalueert adagrasib voor gevorderde/metastatische maligniteiten met KRAS G12C-mutatie. Dr. Melissa Johnson (Sarah Cannon Research Institute, Nashville TN) presenteerde resultaten van het solide-tumorencohort van de studie op de virtuele meeting van EORTC-NCI-AACR.¹

Per 30 augustus 2020 had het cohort 31 patiënten met eerder-behandeld gevorderde ziekte geïncludeerd (14 mannen en 17 vrouwen; mediane leeftijd 63 jaar, range 25-80; 24 CRC en 7 other tumors; 29%/71% ECOG performance status 0/1). De patiënten kregen adagrasib 600 mg tweemaal daags. De meest-gerapporteerde treatment-related adverse events waren diarree (58% van de patiënten), misselijkheid (52%), vermoeidheid (42%), en braken (36%). Objectieve respons werd gezien in drie van achttien evalueerbare CRC-patiënten (17%) en ziektecontrole in zeventien van achttien (94%). Onder de zes evalueerbare patiënten met andere solide tumoren was er bevestigde partiële respons in een patiënt met endometriumcarcinoom (1/1; 100%) en in een patiënten met pancreascarcinoom (1/1; 100%) en niet-bevestigde partiële respons in een patiënt met ovariumcarcinoom (1/1; 100%) en een patiënten met cholangiocarcinoom (1/1; 100%). In twintig patiënten was de respons ongoing op het moment van de nu gepresenteerde analyse.

De onderzoekers concluderen dat adagrasib acceptabele veiligheid had en veelbelovende klinische activiteit voor eerder-behandeld gevorderd CRC en andere tumoren met KRAS G12C-mutatie.

1.Johnson ML et al. ENA 2020, abstr LBA-04

Summary: In the solid tumor cohort of the multicenter study KRYSTAL-1 acceptable safety and promising clinical activity was seen of adagrasib for pretreated advanced CRC and other solid tumors with KRAS G12C mutation.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

KRAS is een belangrijke mediator van een signaalcascade die celgroei en proliferatie bevordert. Het KRAS-gen is in veel maligniteiten gemuteerd. Adagrasib is een covalente remmer van G12C-gemuteerd KRAS. De multicenter multicohort fase 1-2 studie KRYSTAL-1 evalueert adagrasib voor gevorderde/metastatische maligniteiten met KRAS G12C-mutatie. Dr. Pasi Jänne (Dana-Farber Cancer Institute, Boston MA) presenteerde resultaten van het NSCLC-cohort van de studie op het virtuele EORTC-NCI-AACR symposium.¹



De studie includeerde 45 vrouwen en 34 mannen (mediane leeftijd 65 jaar; range 25-85; 22%/78% met ECOG performance status 0/1) met NSCLC, waarvoor ze eerder chemotherapie en anti PD-1/PD-L1 therapie gekregen hadden. In KRYSTAL-1 kregen ze adagrasib 600 mg tweemaal daags in fase 1 (n=18) of fase 2 (n=61). De mediane time on treatment was 8,2 maanden (range 1,4 tot langer dan 13,1). De meest-gerapporteerde treatment-related adverse events waren misselijkheid (54% van de patiënten), diarree (48%), braken (34%), vermoeidheid (28%), en verhoogd alanine-aminotransferase (23%). Hyponatremie was de enige graad 4 TRAE (3%). Onder de 51 voor respons evalueerbare patiënten waren er 23 met objectieve respons (45%) en 49 met ziektecontrole (96%). Onder de 14 evalueerbare fase 1-patiënten met langere follow-up waren er 6 met respons (43%) en in 4 van deze patiënten was de repons na 11 maanden ongoing.

De onderzoekers concluderen dat adagrasib verdragen werd en duurzame klinische activiteit had in patiënten met eerder behandeld gevorderd of metastatisch NSCLC met KRAS G12C-mutatie.

1.Jänne PA et al. ENA 2020, abstr. LBA3

Summary: The multicenter phase 1-2 study KRYSTAL-1 found tolerability and durable activity of adagrasib in patients with previously treated KRAS G12C-mutant advanced NSCLC.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Jeugdigere leeftijd bij een diagnose mammacarcinoom is geassocieerd met slechtere uitkomsten. Een studie van Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New York) heeft tien-jaars uitkomsten geïnventariseerd van mammacarcinoom in vrouwen in de leeftijd van 35 jaar of jonger. Dr. Atif Khan en collega’s publiceren de studie in het International Journal of Radiation Oncology.¹

Tussen begin 1990 en eind 2010 werden in MSKCC 529 patiënten met invasief mammacarcinoom voor de leeftijd van 36 jaar behandeld. De mediane leeftijd was 32 jaar (range 20-35). Controlegroepen waren 6246 vrouwen met een diagnose op de leeftijd 36 tot en met 50 jaar en 7294 vrouwen met een diagnose op de leeftijd 51 tot en met 70 jaar. Onder de vrouwen in de jongste categorie waren in multivariate analyse tumorgrootte hoger dan de mediaan (HR 1,14; p=0,02), lymfovasculaire invasie (HR 2,2; p<0,001), ER-positiviteit (HR 0,64; p=0,013), adjuvante chemotherapie (HR 0,52; p=0,035), en zwart ras (HR 2,87; p<0,001) geassocieerd met overall survival. De vrouwen in de jongste categorie hadden hogere waarschijnlijkheid van lokaal falen vergeleken met de vrouwen in de 36-50 groep (HR 2,2; p<0,001) en vergeleken met de vrouwen in de 51-70 groep (HR 3,1; p<0,001). De cumulatieve incidentie van secundaire maligniteiten was 2,2% na vijf jaar en 4,4% na tien jaar. Radiotherapie was niet significant geassocieerd met incidentie van secundaire maligniteiten of contralateraal mammacarcinoom.

De onderzoekers concluderen dat overlevings- en recidiefuitkomsten in patiënten met mammacarcinoom voor de leeftijd van 36 jaar slechter waren dan uitkomsten in oudere patiënten. Radiotherapie was niet geassocieerd met incidentie van secundaire maligniteiten. Volgens de onderzoekers is jeugdige leeftijd bij diagnose op zichzelf geen reden om af te zien van borstsparende therapie.

1.Billena C, Wilgucki M, Flynn J et al. 10-year breast cancer outcomes in women ≤ 35 years of age. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2020.10.22

Summary: A study at Memorial Sloan Kettering Cancer Center found that survival and recurrence outcomes in breast cancer patients aged ≤ 35 years are worse compared to those aged 36-50 years or 51-70 years. The authors conclude that breast conserving therapy is appropriate for these patients, and the concern for second malignancies should not impinge on the known indications for post-operative radiotherapy.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

De multicenter fase 3-studie CALGB 40601 randomiseerde patiënten met HER2-positief mammacarcinoom naar wekelijks neoadjuvant paclitaxel-trastuzumab-lapatinib (THL), paclitaxel-trastuzumab (TH), of paclitaxel-lapatinib (TL) vanaf zestien weken voor de chirurgie. Het primaire eindpunt was pathologisch complete respons. In 2016 is gepubliceerd dat de pCR niet significant beter was met duale dan met enkelvoudige HER2-blokkade. Prof. Lisa Carey (University of North Carolina, Chapel Hill) en collega’s publiceren nu in het Journal of Clinical Oncology lange-termijn follow-up resultaten van de studie.

De THL-groep bestond uit 118 patiënten, de TH-groep uit 120, en de TL-groep uit 67. Na meer dan 7 jaar mediane follow-up waren in de THL-groep versus de TH-groep de recidiefvrije overleving (HR 0,32; p=0,005) en de overall survival (HR 0,34; p=0,037) significant beter, terwijl er voor RFS en OS geen significante verschillen waren tussen TH en TL. De onderzoekers bepaalden met mRNA-sequencing van 264 pretreatment monsters de expressie van 688 eerder-beschreven genexpressie signaturen. Van deze signaturen waren er 215 geassocieerd met pCR, 45 met RFS, en slechts 22 met zowel pCR als RFS. Er werden acht immuunsignature geïdentificeerd die gecorreleerd waren met hogere pCR en betere RFS.

De onderzoekers concluderen dat, toegevoegd aan neoadjuvant paclitaxel voor HER2-positief mammacarcinoom, duale HER2-blokkade resulteerde in significant betere RFS en OS dan enkelvoudige HER2-blokkade. Analyse van genexpressiesignaturen maakt wellicht betere op individuele patiënten toegesneden behandeling mogelijk.

1.Fernandez-Martinez A, Krop IE, Hillman DW et al. Survival, pathologic response, and genomics in CALGB 40601 (Alliance), a neoadjuvant phase III trial of paclitaxel-trastuzumab with or without lapatinib in HER2-positive breast cancer. J Clin Oncol 2020; epub ahead of print

Summary: Long-term follow-up of the multicenter phase 3 study CALGB 40601 found that in patients with HER2-positive breast cancer, neoadjuvant dual HER2-blockade resulted in significant better RFS and OS compared with blockade with trastuzumab or lapatinib alone. Integration of intrinsic subtype and immune signatures allowed for the prediction of pCR and RFS.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

De meerderheid van de studies van uitkomsten van primaire leverresectie voor levercelcarcinoom (HCC) rapporteren gegevens over actuariële overleving, hetgeen kan leiden tot overschatting van de overleving. Een studie van Singapore General Hospital heeft werkelijke tien-jaars overall survival en recidiefvrije overleving na resectie voor HCC geïnventariseerd. Prof. Brian Goh en collega’s publiceren de studie in het Journal of Surgical Oncology.¹

Tussen begin 2000 en eind 2010 ondergingen in SGH 600 achtereenvolgende HCC-patiënten primaire leverresectie. Achtentwintig patiënten overleden binnen negentig dagen na de ingreep, en 125 patiënten werden lost to follow-up, zodat 447 patiënten over bleven voor de analyse. Van deze patiënten waren na tien jaar 140 nog in leven, voor een tien-jaars OS-percentage van 31,5%. Onder de 140 overlevende patiënten was in 57 (40,7%) recidief van de ziekte vastgesteld, resulterend in een tien-jaars RFS-percentage van 18,6%. Factoren die in multivariate analyse geassocieerd waren met slechtere tien-jaars OS waren leeftijd hoger dan 65 jaar (OR 0,29; p<0,001) en aanwezigheid van cirrose (OR 0,37; p=0,005. Leeftijd hoger dan 65 jaar (OR 0,973; p=0,041) en aanwezigheid van cirrose (OR 0,31; p=0,001) waren ook geassocieerd met slechtere tien-jaars RFS.

De onderzoekers concluderen dat 31,5% van de patiënten tien jaar na primaire leverresectie voor HCC nog in leven was, en dat in 40,7% van deze overlevende patiënten recidief was gezien.

1.Linn YL, Chee MY, Koh Y-X et al. Actual 10-year survivors and 10-year recurrence free survivors after primary liver resection for hepatocellular carcinoma in the 21st century: a single institution contemporary experience. J Surg Oncol 2020; epub ahead of print

Summary: A study at Singapore General Hospital found that ten years after primary liver resection for hepatocellular carcinoma 31.5% of the patients were still alive. Among these survivors 41% had developed recurrent cancer.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

De multinationale fase 3-studie KEYNOTE-426 randomiseerde patiënten met niet-eerder behandeld gevorderd heldercellig niercelcarcinoom (aRCC) naar pembrolizumab plus axitinib versus de standaard-behandeling sunitinib. Vorig jaar is gepubliceerd dat de eerste interimanalyse van de studie, na mediaan 12,8 maanden follow-up, uitwees dat in de pembrolizumab-axitinibgroep de overall survival en progressievrije overleving langer waren en de objective response rate hoger was dan in de sunitinibgroep. Prof. Thomas Powles (Barts Cancer Institute, London UK) en collega’s publiceren nu in The Lancet Oncology resultaten van de studie na langere follow-up.¹

De studie includeerde 861 patiënten van 129 centra in 16 landen. Ze werden gerandomiseerd naar ten hoogste 35 cycli intraveneus pembrolizumab 200 mg iedere drie weken plus oraal axitinib 5 mg tweemaal daags (n=432) of oraal sunitinib 50 mg eenmaal daags iedere vier van zes weken (n=429). Primaire eindpunten van de studie waren OS en PFS. Na mediaan 30,6 maanden follow-up (IQR 27,2-34,2) was de mediane OS niet bereikt met pembrolizumab-axitinib versus 35,7 maanden met sunitinib (HR 0,68; p=0,0003) en de mediane PFS 15,4 maanden met pembrolizumab-axitinib versus 11,1 maanden met sunitinib (HR 0,71; p<0,0001). De meest-frequente graad 3 of hoger treatment-related adverse events waren hypertensie (22% met pembrolizumab-axitinib versus 20% met sunitinib), verhoogd alanine-aminotransferase (13% versus 3%), en diarree (11% versus 5%). Er waren geen nieuwe graad 5 TRAEs (na de bij de eerste interimanalyse reeds gerapporteerde 2,6% met pembrolizumab-axitinib versus 3,5% met sunitinib).

De onderzoekers concluderen dat ook na langere follow-up de uitkomsten met pembrolizumab-axitinib superieur bleven aan die met sunitinib.

1.Powles T, Plimack ER, Soulières D et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib monotherapy as first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (KEYNOTE-426): extend follow-up from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2020; epub ahead of print

Summary: The multinational phase 3 KEYNOTE-426 study randomized patients with previously untreated advanced renal cell carcinoma to the combination of pembrolizumab and axitinib versus sunitinib. Extended follow-up of the study (after 30.8 months of treatment) found that pembrolizumab plus axitinib continued to have superior clinical outcomes over sunitinib.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Anthracycline- en taxaan-bevattende regimes zijn standaard adjuvante behandeling voor vroeg-stadium mammacarcinoom (EBC). Met drie cycli FEC gevolgd door drie cycli docetaxel voor hoog-risico EBC is echter een vijf-jaars ziektevrije overleving van niet meer dan 73% gezien. Toevoeging van gemcitabine aan taxaan heeft in de metastatische setting geresulteerd in verbetering van de uitkomsten. De Duitse multicenter fase 3-studie SUCCESS-A heeft nu toevoeging van gemcitabine aan adjuvante chemotherapie voor hoog-risico EBC geëvalueerd. Dr. Amelie de Gregorio (Universitätsklinikum Ulm) en collega’s publiceren de studie in Breast Cancer Research.¹

De studie includeerde 3754 EBC-patiënten met tenminste één van de volgende kenmerken: klierpositiviteit, tumorgraad 3, leeftijd 35 jaar of jonger, tumor groter dan 2 cm, of HR-negatieve ziekte. De patiënten werden in de adjuvante setting gerandomiseerd naar drie cycli FEC gevolgd door drie cycli docetaxel (FD-groep) of drie cycli FEC gevolgd door drie cycli docetaxel plus gemcitabine (FDG-groep). Het primaire eindpunt van de studie was ziektevrije overleving. De figuur laat zien dat toevoeging van gemcitabine niet resulteerde in significante verbetering van DFS (HR 0,93; p=0,47) of overall survival (HR 0,94; p=0,60). De vijf-jaars DFS was 86,6% met FD versus 87,2% met FDG; de vijf-jaars OS was 92,8% met FD versus 92,5% met FDG.

De onderzoekers concluderen dat toevoeging van gemcitabine aan standaard adjuvante chemotherapie voor hoog-risico EBC niet resulteerde in verbetering van de uitkomsten.

1.de Gregorio A, Häberle L, Fasching PA et al. Gemcitabine as adjuvant chemotherapy in patients with high-risk early breast cancer – results from the randomized phase III SUCCESS-A trial. Breast Cancer Res 2020;22:111

Summary: The German multicenter phase 3 trial SUCCESS-A found that among patients with high-risk early-stage breast cancer, addition of gemcitabine to standard adjuvant chemotherapy did not result in improvement of disease-free or overall survival.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)