Oncologisch onderzoek.nl

Disitamab vedotin (RC48) is een nieuw antibody-drug conjugate dat bestaat uit hertuzumab gekoppeld aan monomethyl-auristatine E. Preklinische experimenten hebben aanwijzingen laten zien voor synergie van RC48 en PD-1 remmers. Een fase 1-studie in drie centra in China heeft de combinatie van RC48 met toripalimab geëvalueerd onder eerder-behandelde patiënten met gevorderd G/GEJ-carcinoom en andere solide tumoren met expressie van HER2. Prof. Lin Shen (Peking University Cancer Hospital and Institute, Beijing) en collega’s publiceren de studie in eClinicalMedicine.¹


De studie includeerde 30 patiënten met G/GEJ-carcinoom en 26 patiënten met andere solide tumoren. Tijdens de escalatiefase werden geen doseringslimiterende toxiciteiten gezien. Als dosering voor de expansiefase (RP2D) werd gekozen voor RC48 2,5 mg/kg plus toripalimab 3 mg/kg, iedere twee weken. De meest-gerapporteerde graad 3 adverse events waren verlaagd neutrofielengetal (n=13) en verlaagd leukocytengetal (n=7). De figuur toont de respons onder de G/GEJ-carcinoom patiënten (A) en de patiënten met andere solide tumoren (B). Onder de 24 G/GEJ-carcinoom patiënten die de RP2D kregen was de objective response rate 50% (95%-bti 28-72) met mediane progressievrije overleving 5,1 maanden (1,4-7,3) en mediane overall survival 14,0 maanden (6,3-NE). Onder deze patiënten werd klinisch profijt gezien in patiënten met HER2-positieve en HER2-laag positieve tumoren. Antitumoractiviteit werd ook gezien onder patiënten met mammacarcinoom (5/13) en endometriumcarcinoom (1/1).

De onderzoekers concluderen dat de studieresultaten suggereren dat de combinatie van RC48 en toripalimab een manageable veiligheidsprofiel had en bemoedigende werkzaamheid liet zien onder eerder-behandelde patiënten met G/GEJ-carcinoom met HER2-positieve en HER2-laag positieve tumoren.

1.Wang Y, Gong J, Wang A et al. Disitamab vedotin (RC48) plus toripalimab for HER2-expressing advanced gastric or gastroesophageal junction and other solid tumours: a multicentre, open-label, dose escalation and expansion phase 1 trial. eClinMed 2024;2023.102415

Summary: A phase 1 trial at three centers in China found that the combination of disitamab vedotin (RC48) and toripalimab had manageable safety and encouraging efficacy among pretreated patients with advanced HER2-positive and low HER2-expressing G/GEJ cancer.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Ondanks recente verbeteringen in de behandelingen voor metastatisch hormoongevoelig prostaatcarcinoom (mHSPC) overlijden de meeste patiënten aan de ziekte. Fase 3-studies van nieuwe behandelingen met overall survival (OS) als eindpunt zullen naar schatting tien jaar duren voor resultaten bekend zijn. Een analyse van individuele patiëntgegevens van negen gerandomiseerde studies heeft de waarde van radiografische progressievrije overleving (rPFS) en klinische progressievrije overleving (cPFS) als surrogaat-eindpunten voor OS geïnventariseerd. Dr. Susan Halabi (Duke University Medical Center, Durham NC) en collega’s publiceren de analyse in het Journal of Clinical Oncology.¹

De analyse includeerde 6390 patiënten die tussen begin 1994 en eind 2012 deelnamen aan gerandomiseerde studies van verschillende typen androgeendeprivatietherapie (ADT) met of zonder docetaxel voor mHSPC. De mediane OS, rPFS, en cPFS waren 4,3 jaar (95%-bti 4,2-4,5) respectievelijk 2,4 jaar (2,3-2,5) en 2,3 jaar (2,2-2,4). Het surrogate threshold effect van rPFS voor OS was 0,80 en het surrogate threshold effect van cPFS voor OS was 0,81.

De onderzoekers concluderen dat onder patiënten met mHSPC zowel rPFS als cPFS veelbelovende surrogaat-uitkomsten waren voor OS.

1.Halabi S, Roy A, Rydzewska L et al. Radiographic progression-free survival and clinical progression-free survival as potential surrogates for overall survival in men with metastatic hormone-sensitive prostate cancer. J Clin Oncol 2024; epub ahead of print

Summary: Analysis of pooled individual patient data of 9 randomized trials found that among patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer, radiographic progression-free survival and clinical progression-free survival appear to be promising surrogate end points for overall survival.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

De multinationale fase 3 INTRIGUE studie randomiseerde volwassen patiënten met gevorderde gastro-intestinale stromale tumor (GIST) met ziekteprogressie op of intolerantie voor imatinib naar ripretinib 150 mg eenmaal daags of sunitinib 50 mg eenmaal daags. In de primaire analyse was de progressievrije overleving met ripretinib niet superieur aan sunitinib. In eerdere studies is gezien dat ripretinib en sunitinib differentiële activiteit hadden op basis van de exonlocatie van KIT-mutaties. Post-hoc ctDNA-analyse van INTRIGUE-deelnemers heeft de impact van locatie van KIT-mutaties op de resultaten onderzocht. Dr. Sebastian Bauer (Universiteit van Duisburg-Essen, Duitsland) en collega’s publiceren de analyse in Nature Medicine.¹

De analyse includeerde 362 INTRIGUE-patiënten. De onderzoekers analyseerden baseline perifeer bloed met een 74-gen ctDNA next-generation sequencing panel. De analyse liet zien dat er twee mutueel-exclusieve populaties waren met differentiële behandelingseffecten. De figuur laat zien dat patiënten met alleen KIT exon 11 + 13/14 mutaties betere progressievrije overleving hadden met sunitinib dan met ripretinib (mediaan 15,0 versus 4,0 maanden; p=0,0005) terwijl patiënten met alleen KIT exon 11 + 17/18 mutaties betere PFS hadden met ripretinib dan met sunitinib (mediaan 14,2 versus 1,5 maanden; p<0,0001).

De onderzoekers concluderen dat de analyse suggereert dat onder patiënten met gevorderde GIST ctDNA-analyse de voorspelling van werkzaamheid van ripretinib en sunitinib kan verbeteren.

1.Heinrich MC, Jones RL, George S et al. Ripretinib versus sunitinib in gastrointestinal stromal tumor: ctDNA biomarker analysis of the phase 3 INTRIGUE trial. Nature Med 2024;023-02734-5

Summary: Post-hoc analysis of baseline ctDNA of phase 3 INTRIGUE patients found two mutually exclusive KIT mutations populations with differential treatment effects with ripretinib versus sunitinib.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Vanwege ontwikkelingen in de behandelingen voor nieuw-gediagnostiseerd multipel myeloom (MM) zijn veel patiënten na eerste relapse al triple-class exposed, en hebben slechte overleving. Er is behoefte aan nieuwe behandelingen voor refractair MM. De multicenter fase 1-2 studie ALGONQUIN in Canada heeft verschillende doseringen van het anti-BCMA antibody-drug conjugate belantamab mafodotin in combinatie met pomalidomide en dexamethason geëvalueerd voor MM-patiënten die refractair zijn tegen lenalidomide en eerder een proteasoomremmer hebben gekregen. Dr. Suzanne Trudel (Princess Margaret Cancer Centre, Toronto) en collega’s publiceren de studie in Nature Medicine.¹

De studie includeerde 87 patiënten, die mediaan drie eerdere regimes hadden gekregen, en van wie 55,2% triple-class refractair waren. Primaire eindpunten waren evalueren van doserings-limiterende toxiciteiten, vaststellen van aanbevolen fase 2-dosering (RP2D), en bepalen van de overall response rate met de RP2D. Onder de 38 patiënten die met de RP2D behandeld werden waren de meest-gerapporteerde adverse events afname van zichtsscherpte, keratopathie, vermoeidheid, infectie, neutropenie, en trombocytopenie. De ORR was 85,3% met tenminste very good partial response in 75,2% van de patiënten. De figuur laat overlevingsuitkomsten zien.

De onderzoekers concluderen dat onder patiënten met refractair MM, de combinatie van belantamab mafodotin met pomalidomide en dexamethason duurzame responsen induceerde met veelbelovende overlevingsuitkomsten.

1.Trudel S, McCurdy A, Louzada ML et al. Belantamab mafodotin, pomalidomide and dexamethasone in refractory multiple myeloma: a phase 1/2 trial. Nature Med 2024-023-02703-y

Summary: The multicenter phase 1-2 ALGONQUIN trial in Canada found that among patients with refractory multiple myeloma, the combination of belantamab mafodotin, pomalidomide, and dexamethasone induced durable responses with promising survival outcomes.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Immuuntherapie voor maligniteiten wordt in toenemende mate gebruikt. Een retrospectieve cohortstudie van gegevens in de National Cancer Database heeft start van immuuntherapie binnen een maand voor overlijden (end of life initiation, EOL-I) onder patiënten met metastatische maligniteiten geïnventariseerd. Dr. Sajid Khan (Yale School of Medicine, New Haven CT) en collega’s publiceren de studie in JAMA Oncology.¹




De studie includeerde 242.371 patiënten met een diagnose stadium IV melanoom, niet-kleincellig longcarcinoom, of niercelcarcinoom na FDA-goedkeuring van immuuncheckpointremmers voor deze ziekten, tot eind 2019. De gemiddelde leeftijd was 67,9 ± 11,4 jaar; 42,5% waren ouder dan 70 jaar; 56,0% waren mannen; en 29,3% kregen immuuntherapie. Het percentage patiënten die EOL-I kregen nam in de loop van de tijd toe voor alle drie de maligniteiten. In 2019 werd meer dan één op veertien ICI-behandelingen gestart binnen een maand voor EOL. Behandeling in een academisch versus niet-academisch centrum (OR 0,69; p<0,001) of in een hoog-volume versus zeer laag-volume centrum (0,70; p<0,001) was geassocieerd met verlaagd risico van overlijden binnen een maand na de start van immuuntherapie.

De onderzoekers concluderen dat de studie uitwijst dat onder patiënten met stadium IV melanoom, NSCLC, of RCC in de Verenigde Staten start van immuuntherapie binnen een maand voor overlijden toeneemt in de loop van de tijd.

1.Kerekes CM. Frey AE, Prsic EH et al. Immunotherapy initiation at the end of life in patients with metastatic cancers in the US. JAMA Oncol 2024; epub ahead of print

Summary: A retrospective cohort study using the National Cancer Database found that in the USA initiation of immunotherapy at the end of life of patients with metastatic cancers is increasing over time.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Er is geen duidelijkheid over een mogelijk profijt van het combineren van intracranieel werkzame systemische therapie met hersen-radiotherapie voor hersenmetastasen van mammacarcinoom (BCBMs). Een fase 2-studie van Fudan University (Shanghai, China) heeft de combinatie van gefractioneerde stereotactische radiotherapie (SRS) of whole-brain radiotherapy (WBRT) met pyrotinib en capecitabine voor HER2-positieve BCBMs geëvalueerd. Prof. Xiaomao Guo en collega’s publiceren de studie in JAMA Oncology.¹

De studie includeerde 40 vrouwen (mediane leeftijd 50,5 jaar; IQR 46-59) met BCBMs, die tussen begin 2020 en september 2022 bij Fudan University werden behandeld. Patiënten met één tot en met vier BMs kregen gefractioneerde SRS; patiënten met vijf tot en met tien BMs kregen hetzij SRS of WBRT, en patiënten met meer dan tien BMs kregen WBRT. Vanaf dag één van de radiotherapie kregen de patiënten pyrotinib 400 mg eenmaal daags en capecitabine 1000 mg/m² tweemaal daags op dagen één tot en met veertien van drie-weekse cycli. De systemische behandeling werd voortgezet tot niet-acceptabele toxiciteit of ziekteprogressie. Het primaire eindpunt was één-jaars CNS-progressievrij overlevingspercentage.

De mediane follow-up was 17,3 maanden (IQR 10,3-26,9). Het één-jaars CNS-PFS percentage was 74,9% (95%-bti 61,9-90,7) en de mediane CNS-PFS was 18,0 maanden (15,5-NR); het één-jaars PFS-percentage was 66,9% (53,1-84,2) en de mediane PFS was 17,6 maanden (12,8-34,1). De mediane overall survival werd niet bereikt. Objectieve CNS-respons werd gezien in 34 van 40 patiënten (CNS-ORR 85%). De meest-gerapporteerde graad 3 of 4 treatment-related adverse event was diarree (7,5% van de patiënten). Asymptomatische stralingsnecrose werd gezien in 6% van de patiënten die gefractioneerde SRS gekregen hadden. In de meeste patiënten bleef neurocognitief functioneren behouden.

De onderzoekers concluderen dat onder patiënten met HER2-positieve BCBMs, de combinatie van hersen-radiotherapie met pyrotinib en capecitabine geassocieerd was met veelbelovende intracraniële werkzaamheid met een acceptabel veiligheidsprofiel.

1.Yang Z, Ming J, Mei X et al. Brain radiotherapy with pyrotinib and capecitabine in patients with ERBB2-positive advanced breast cancer and brain metastases. A nonrandomized phase 2 trial. JAMA Oncol 2024;2023.5791

Summary: A phase 2 trial at Fudan University (Shanghai, China) found that among patients with brain metastases from HER2-positive breast cancer, the combination of brain radiotherapy with pyrotinib and capecitabine was associated with long intracranial progression-free survival.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Ondanks decennia van ontwikkelingen in chirurgisch management, bestraling, chemotherapie, en tumor treating field therapie is glioblastoom (GBM) een uiteindelijk fatale ziekte, zonder standaard-behandeling voor recidiverend GBM. Een retrospectieve cohortstudie van Roswell Park Comprehensive Cancer Center (Buffalo NY) heeft de relatieve werkzaamheid van bevacizumab (BEV) en gamma-knife radiochirurgie (GK) onder patiënten met eerste recidief van GBM geïnventariseerd. Prof. Robert Fenstermaker en collega’s publiceren de studie in het Journal of Neuro-Oncology.¹

De studie includeerde 95 patiënten die tussen begin september 2012 en eind april 2022 in Roswell Park alleen BEV (n=19), alleen GK (n=19), of BEV+GK (n=57) kregen voor eerste recidief van GBM. De figuur laat zien dat de post-recidief progressievrije overleving en overall survival significant langer waren in de combinatiegroep dan in de alleen-BEV of de alleen-GK groep. De uitkomsten met de combinatie waren ook significant beter dan wat is gerapporteerd voor patiënten met eerste recidief van GBM in eerdere studies.

De onderzoekers concluderen dat gecombineerd gebruik van BEV en GK kan resulteren in verbetering van de overleving van patiënten met eerste recidief van GBM.

1.Zhang JF, Okai B, Iovoli A et al. Bevacizumab and gamma knife radiosurgery for first-recurrence glioblastoma. J Neuro-Oncol 2024-04524-y

Summary: A retrospective cohort study at Roswell Park Comprehensive Cancer Center (Buffalo, NY) found that among patients with first recurrence of glioblastoma, the combination of bevacizumab and gamma knife radiosurgery can improve survival.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

De huidige derde- en laterelijns opties voor RAS-mutant metastatisch colorectaalcarcinoom (mCRC) hebben slechts beperkte werkzaamheid. Een fase 1b-substudie van het CodeBreaK 101-protocol in de Verenigde Staten en Japan heeft de combinatie van sotorasib (KRAS-G12C remmer) en panitumumab (EGFR-remmer) voor chemotherapie-refractair KRAS-G12C gemuteerd mCRC geëvalueerd. Prof. David Hong (MD Anderson Cancer Center, Houston TX) en collega’s publiceren de studie in Nature Medicine.¹

De studie includeerde 48 patiënten die sotorasib 960 mg eenmaal daags plus panitumumab 6 mg/kg iedere twee weken kregen voor eerder-behandeld KRAS-G12C gemuteerd mCRC. Primaire eindpunten waren veiligheid en tolerabiliteit. Any grade treatment-related adverse events werden gezien in 94% van de patiënten, en graad 3 of hoger TRAEs in 27%. Bevestigde objectieve respons (secundair eindpunt) werd gezien in 30% van de patiënten (95%-bti 16,6-46,5). De mediane progressievrije overleving was 5,7 maanden (95%-bti 4,2-7,7) en de mediane overall survival was 15,2 maanden (12,5- NE).

De onderzoekers concluderen dat onder patiënten met chemotherapie-refractair KRAS-G12C gemuteerd mCRC de combinatie van sotorasib en panitumumab acceptabel veilig was en veelbelovende werkzaamheid had.

1.Kuboki Y, Fakih M, Strickler J et al. Sotorasib with panitumumab in chemotherapy-refractory KRAS G12C-mutated colorectal cancer: a phase 1b trial. Nature Med 2024-023-02717-6

Summary: A phase 1b substudy of the CodeBreaK 101 protocol found that among patients with chemotherapy-refractory metastatic KRAS G12C mutated colorectal cancer, the combination of sotorasib and panitumumab had acceptable safety and promising activity.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)