Oncologisch onderzoek.nl

Lorlatinib is een derdegeneratie remmer van anaplastisch lymfoomkinase (ALK) en ROS1 tyrosinekinase, met bewezen intracraniële activiteit. Een multinationale fase 2-studie evalueerde lorlatinib voor gevorderd ALK-positief niet-kleincellig longcarcinoom. Prof. Sai-Hong Ignatius Ou (University of California Irvine, Orange) en collega’s publiceren in het Journal of Thoracic Oncology finale overall survival en lange-termijn veiligheidsresultaten van de studie.¹

De studie includeerde 275 volwassen patiënten in vijf expansiecohorten op basis van eerdere behandeling: cohort 1 (niet-eerder behandeld; n=30), cohort 2-3A (crizotinib met of zonder chemotherapie; n=59), cohort 3B (één eerdere tweedegeneratie ALK-TKI met of zonder chemotherapie; n=28), cohort 4-5 (tenminste twee eerdere ALK-TKIs met of zonder chemotherapie; n=111), en cohort 3B-5 (tenminste één eerdere ALK-TKI met of zonder chemotherapie; n=139).De patiënten kregen oraal lorlatinib 100 mg eenmaal daags. De mediane overall survival werd niet bereikt in cohort 1 en cohort 2-3A, was 37,4 maanden in cohort 3B, was 19,2 maanden in cohort 4-5, en 20,7 maanden in cohort 3B-5, met vijf-jaars OS-percentages 76% respectievelijk 58%, 45%, 27%, en 23%. Adverse events die resulteerden in doseringsreductie werden gerapporteerd voor 77 patiënten (28%), in tijdelijke onderbreking van de behandeling in 158 patiënten (57%), en in permanente discontinuering in 35 patiënten (13%).

De onderzoekers concluderen dat de studie substantiële activiteit en over het algemeen manageable veiligheid van lorlatinib voor gevorderd ALK-positief NSCLC heeft laten zien (graphical abstract).

1.Ou S-HI, Solomon BJ, Besse B et al. Brief report: final overall survival and long-term safety of lorlatinib in patients with ALK-positive non-small cell lung cancer from the pivotal phase 2 study. J Thorac Oncol 2024.11.021

Summary: Five-years follow-up of a multinational phase 2 study found substantial activity and a generally manageable safety profile of lorlatinib for advanced ALK-positive NSCLC.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Patiënten met gevorderd urotheelcarcinoom (aUC) hebben over het algemeen een slechte prognose, ook na behandeling met moderne anti-PD-(L)1 combinaties. Versterking van de checkpointremming-gemedieerde immuunresponse with lymfocytgroeifactoren zou de uitkomsten kunnen verbeteren. Een multicenter gerandomiseerde fase 2-studie in de Verenigde Staten heeft de combinatie van atezolizumab met humaan recombinant IL-7 (CYT107) voor aUC geëvalueerd. Prof. Evan Yu (Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle WA) en collega’s publiceren de studie in Clinical Cancer Research.¹


De studie includeerde 47 aUC-patiënten die eerder platina-gebaseerde chemotherapie hadden gekregen. De patiënten werden gerandomiseerd naar alleen atezolizumab of atezolizumab plus vier wekelijkse doses van CYT107. De combinatie werd goed verdragen, zonder doseringslimiterende toxiciteiten en met lagere frequentie van graad 3 of 4 treatment-related adverse events dan alleen atezolizumab. De objective response rate (ORR) was niet significant verschillend tussen beide armen (26,3% met de combinatie versus 23,6% met alleen atezolizumab; p=0,428). De complete response rate (CRR) was 10,5% met de combinatie versus 4,8% met alleen atezolizumab. Respons langer dan 21 maanden werd gezien in drie patiënten in de combinatiegroep en één patiënt in de monotherapiegroep. In patiënten met respons in de combinatiegroep werd expanse van CD4+ en CD8+ T-lymfocyten gezien.

De onderzoekers concluderen dat de combinatie van atezolizumab en CYT107 voor aUC veilig was en vergeleken met alleen atezolizumab resulteerde in lymfocyten-expansie, verdubbeling van de CRR, en duurzame respons, maar niet in verhoging van de ORR. Hogere CYT107-dosering en langere duur van behandeling verdienen nader onderzoek.

1.Sweis RF, Chatta GS, Jain RK et al. A phase II open label, randomized clinical trial of atezolizumab with or without human recombinant IL-7 (CYT107) in advanced urothelial cancer. Clin Cancer Res 2024-1728

Summary: A multicenter randomized phase 2 trial found that addition of human recombinant IL-7 to atezolizumab was safe and resulted in lymphocyte expansion, a doubling of the complete response rate, and durable responses; however, the objective response rate was not increased compared with atezolizumab alone.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Er zijn aanwijzingen dat combinatie van androgeendeprivatietherapie (ADT) met docetaxel en abirateron resulteert in verbetering van de overlevingsuitkomsten van patiënten met de novo metastatisch castratiegevoelig prostaatcarcinoom (mCSPC). De fase 3-studie PEACE-1, in 77 centra in Europese landen, heeft toevoeging van prostaat-radiotherapie aan deze combinatie geëvalueerd. Dr. Alberto Bossi (Institut Gustave Roussy, Villejuif, Frankrijk) en collega’s publiceren de studie in The Lancet.¹



PEACE-1 includeerde volwassen patiënten met de novo mCSPC en een ECOG performance status 0 of 1. De patiënten werden in een 2 x 2 factorial design 1:1:1:1 gerandomiseerd naar standaardzorg (alleen ADT of ADT met zes cycli intraveneus docetaxel; n=296), standaardzorg plus abirateron en prednison (n=292), standaardzorg plus radiotherapie naar de prostaat (n=293), en standaardzorg plus abirateron-prednison plus radiotherapie (n=291). Coprimaire eindpunten waren radiografische progressievrije overleving (rPFS) en overall survival (OS), in patiënten met laag-volume metastatische ziekte en in de overall studiepopulatie.

Op het moment van de nu gepubliceerde analyse was de mediane duur van follow-up 6,0 jaar (IQR 5,1-7,0). Onder patiënten met laag-volume ziekte verbeterde toevoeging van radiotherapie aan standaardzorg de rPFS onder patiënten die abirateron-prednison kregen : mediaan 4,4 jaar in de standaardzorg plus abiraterongroep versus 7,5 jaar in de standaardzorg plus abirateron plus radiotherapiegroep (HR 0,65; p=0,019). Dit was niet het geval onder de patiënten die geen abirateron kregen: mediaan 3,0 jaar in de standaardzorggroep versus 2,6 jaar in de standaardzorg plus radiotherapiegroep (HR 1,08; p=0,61). Toevoegen van radiotherapie had geen statistisch significante impact op OS: mediaan 6,9 jaar in de gecombineerde groepen van standaardzorg met of zonder abirateron zonder radiotherapie versus 7,5 jaar in de gecombineerde groepen van standaardzorg met of zonder abirateron met radiotherapie (HR 0,98; p=0,86). Tenminste één graad 3 of hoger adverse event werd gerapporteerd voor 56,1% van de patiënten die geen radiotherapie kregen en 58,8% van de patiënten die wel radiotherapie kregen.

De onderzoekers concluderen dat combineren van radiotherapie met standaardzorg plus abirateron resulteerde in verbetering van rPFS maar niet OS in patiënten met laag-volume de novo mCSPC.

1.Bossi A, Foulon S, Maldonado X et al. Efficacy and safety of prostate radiotherapy in de novo metastatic castration-sensitive prostate cancer (PEACE-1): a multicentre, open-label, randomised phase 3 study with a 2 x 2 factorial design. Lancet 2024;404:2065-2076

Summary: The multinational phase 3 PEACE-1 study found that addition of prostate radiotherapy to standard of care plus abiraterone improved radiographic progression-free survival but not overall survival in patients with low-volume de novo metastatic castration-sensitive prostate cancer.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Patiënten met CML of Philadelphia chromosoom-positief ALL met resistentie of intolerantie voor BCR-ABL1 tyrosinekinaseremmers (TKIs) hebben slechts beperkte behandelingsopties. Olverembatinib is een nieuwe oraal beschikbare derdegeneratie BCR-ABL1 TKI die in China is goedgekeurd voor volwassen patiënten met CML, maar nog niet is getest in niet-Chinese patiënten. Een gerandomiseerde fase 1b-studie in de Verenigde Staten en Rusland heeft olverembatinib geëvalueerd in patiënten met CML of Ph+ ALL die tenminste twee eerdere TKIs gekregen hadden. Prof. Hagop Kantarjian (MD Anderson Cancer Center, Houston TX) en collega’s publiceren de studie in JAMA Oncology.¹

De studie includeerde 80 patiënten (58% mannen, mediane leeftijd 54,0 jaar; range 21-80). De patiënten werden gerandomiseerd naar oraal 30, 40, 0f 50 mg olverembatinib iedere twee dagen. De mediane follow-up was 48 weken (range 0-166). Zestig patiënten (75%) hadden tenminste één treatment-related adverse event; graad 3 of 4 TRAEs werden gezien in 32 patiënten (40%); er waren geen graad 5 TRAEs. Onder de geïncludeerde patiënten waren er 62 met chronische-fase (CP) CML. Onder de voor werkzaamheid evalueerbare CP CML patiënten waren er 31 van 51 met complete cytogenetische respons (CcyR; 61%; 95%-bti 46,1-74,2) en 25 van 59 met majeure moleculaire respons (MMR; 42%; 29,6-55,9). CCyRs en MMRs werden gezien in patiënten met en zonder T315I-varianten. Onder de patiënten die eerder ponatinib hadden gekregen waren er 15 van 26 met CCyR (58%; 95%-bti 36,9-76,6) en 11 van 30 met MMR (37%; 19,9-56,1), en onder de patiënten die eerder asciminib hadden gekregen waren er vier van acht met CCyR (50%; 15,7-84,3) en vier van twaalf met MMR (33%; 9,9-65,1).

De onderzoekers concluderen dat olverembatinib goed verdragen werd en sterke antileukemische werkzaamheid had in patiënten met eerder-behandeld CP CML met of zonder T315I-varianten.

1.Jabbour E, Oehler VG, Koller PB et al. Olverembatinib after failure of tyrosine kinase inhibitors, including ponatinib or asciminib. A phase 1b randomized clinical trial. JAMA Oncol 2024.5157

Summary: A multinational phase 1b trial found tolerability and strong antileukemic activity of olverembatinib in patients with heavily pretreated chronic-phase CML with or without T351I variants, including prior ponatinib and/or asciminib failure.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Richtlijnen bevelen neoadjuvante of adjuvante chemotherapie met of zonder immuuncheckpointremmers aan voor resectabel niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). De fase 3-studie RATIONALE-315, in 50 centra in China, evalueerde perioperatief tislelizumab (anti-PD-1) plus neoadjuvante chemotherapie voor niet-eerder behanded stadium II-IIIA resectabel NSCLC. Prof. Changli Wang (Medische Universiteit van Tianjin) en collega’s publiceren een interimanalyse van de studie in The Lancet Respiratory Medicine.¹

RATIONALE-315 includeerde 453 volwassen patiënten die werden gerandomiseerd naar drie of vier neoadjuvante cycli tislelizumab 200 mg (n=226) of placebo (n=227) iedere drie weken plus platina-gebaseerde doublet chemotherapie, gevolgd door chirurgie en ten hoogste acht cycli adjuvant tislelizumab 400 mg of placebo iedere zes weken. De coprimaire eindpunten waren majeure pathologische respons (MPR) en gebeurtenisvrije overleving (EFS).

Op het moment van de nu gepubliceerde interimanalyse was de mediane duur van follow-up 22,0 maanden (IQR 15,5-28,0). Het MPR-percentage was significant hoger in de tislelizumabgroep dan in de placebogroep (56% versus 15%; p<0,0001). De mediane EFS werd in geen van beide armen bereikt maar de EFS was significant beter met tislelizumab dan met placebo (HR 0,56; p=0,0003). Graad 3 of hoger adverse events werden gezien 72% versus 66%, en ernstige treatment-related adverse events in 15% versus 8%. Tijdens de studie overleden 31 patiënten (14%) in de tislelizumabgroep en 45 patiënten (20%) in de placebogroep.

De onderzoekers concluderen dat toevoegen van perioperatief tislelizumab aan platina-gebaseerde doublet chemotherapie resulteerde in significante verbetering van MPR en EFS onder patiënten met resectabel stadium II-IIIA NSCLC, met een manageable veiligheidsprofiel.

1.Yue D, Wang W, Liu H et al. Perioperative tislelizumab plus neoadjuvant chemotherapy for patients with resectable non-small-cell lung cancer (RATIONALE-315): an interim analysis of a randomised clinical trial. Lancet Respir Med 2024-00269

Summary: The multicenter RATIONALE-315 trial in China found that addition of perioperative tislelizumab to neoadjuvant platinum-based doublet chemotherapy resulted in improved efficacy with manageable safety in patients with resectable stage II-IIIA NSCLC.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Er is geen duidelijkheid over de optimale inductie systemische behandeling voor patiënten met colorectaalcarcinoom en aanvankelijk niet-resectabele alleen-lever metastasen (CRLM). De gerandomiseerde fase 3-studie CAIRO5, in 46 centra in Nederland en één centrum in België, vergeleek inductiebehandeling met FOLFOXIRI plus bevacizumab (groep 1) versus FOLFOX/FOLFIRI plus bevacizumab (groep 2) voor RAS/BRAF^V600E-variant en/of rechtszijdige tumoren, en FOLFOX/FOLFIRI plus panitumumab (groep 3) versus FOLFOX/FOLFIRI plus bevacizumab (groep 4) voor RAS/BRAF^V600E-wildtype linkszijdige tumoren. Adjuvante chemotherapie na lokale behandeling werd aangeraden maar was niet standaard. Prof. Kees Punt (UMC Utrecht) en collega’s publiceren een post-hoc analyse van de studie in JAMA Oncology.¹

De studie randomiseerde 530 patiënten (62% mannen; mediane leeftijd 62 jaar; IQR 54-69) naar groep 1 (n=148), groep 2 (n=146), groep 3 (n=118) of groep 4 (n=118). De mediane overall survival was 23,6 maanden in groep 1 versus 24,1 maanden in groep 2 (HR 0,90; p=0,44), en 39,9 maanden in groep 3 versus 38,3 maanden in groep 4 (0,95; p=0,75). De OS was het langst na complete lokale behandeling zonder vroeg recidief binnen zes maanden (mediaan 64,3 maanden) gevolgd door patiënten zonder salvage lokale behandeling na vroeg recidief (30,5 maanden), patiënten met incomplete lokale behandeling (28,7 maanden), en patiënten met aanhoudende niet-resectabiliteit (18,3 maanden). Na correctie voor confounding was adjuvante chemotherapie geassocieerd met langere OS (HR 0,66; 95%-bti 0,44-0,98) en recidiefvrije overleving (0,65; 0,48-0,88) en minder vroeg recidief zonder salvage lokale behandeling (OR 0,46; 95%-bti 0,25-0,85).

De onderzoekers concluderen dat de studie gebruik van FOLFOX/FOLFIRI-bevacizumab steunt onder patiënten met aanvankelijk niet-resectabele CRLM, ongeacht V600E-status en sidedness van de primaire tumor.

1.Bond MJG, Bolhuis K, Loosveld OJL et al. First-line systemic treatment for initially unresectable colorectal liver metastases. Post hoc analysis of the CAIRO5 randomized clinical trial. JAMA Oncol 2024.5174

Summary: Post hoc analysis of the multicenter phase 3 CAIRO5 trial supports the use of induction FOLFOX/FOLFIRI-bevacizumab for patients with initially unresectable colorectal cancer with liver-only metastases irrespective of RAS/BRAF^V600E variant status and tumor sidedness.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

In een aantal studies is gezien dat ontwikkeling van immuun-gerelateerde bijwerkingen (irAEs) geassocieerd is met betere uitkomsten van patiënten die immuuncheckpointremmers (ICIs) kregen voor maligniteiten. Het is niet duidelijk of dit ook het geval is onder patiënten met zeldzame maligniteiten. Een multicenter basket-studie (NCT02834013) in de Verenigde Staten heeft de associatie tussen irAEs en overlevingsuitkomsten van deze patiënten geïnventariseerd. Prof. Megan Othus (Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle WA) en collega’s publiceren de studie in het Journal of the National Cancer Institute.¹

De studie includeerde 684 patiënten die nivolumab en ipilimumab kregen voor zeldzame tumoren. Graad 1 of 2 behandelings-gerelateerde irAEs in de eerste cyclus, vergeleken met geen irAEs, waren geassocieerd met langere overall survival (HR 0,61; p<0,001), terwijl graad 3 of 4 irAEs versus geen irAEs geassocieerd waren met kortere OS (HR 1,41; p=0,025). Gelijksoortige maar zwakkere associaties werden gezien voor progressievrije overleving: graad 1 of 2 irAEs versus geen irAEs HR 0,83 (p=0,067) en graad 3 of 4 irAEs versus geen irAEs HR 1,31; p=0,037). Graad 1 of 2 dermatologische toxiciteit was geassocieerd met betere OS vergeleken met graad 1 of 2 andere toxiciteiten (HR 0,67; p=0,002).

De onderzoekers concluderen dat in dit grote cohort van patiënten die ICIs kregen voor zeldzame tumoren, de graad van irAEs in de eerste cyclus voorspellend was voor de overleving.

1.Othus M, Patel SP, Chae YK et al. First cycle toxicity and survival in patients with rare cancers treated with checkpoint inhibitors. J Natl Cancer Inst 2024.djae297

Summary: Analysis of a cohort of patients receiving ICIs for rare cancers found that grade of irAEs in the first cyclie was predictive for survival.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

De receptor tyrokinase-like orphan receptor 1 (ROR1) wordt tot expressie gebracht in cellen van hematopoïetische en epitheliale maligniteiten maar niet in normaal weefsel van volwassenen. Een fase 1-studie van Fred Hutchinson Cancer Center (Seattle WA) evalueerde ROR1-specifieke CAR T-cellen onder patiënten met ROR1-positieve tumoren. Prof. Stanley Riddell en collega’s publiceren de studie in Clinical Cancer Research.¹



De studie includeerde 21 patiënten met ROR1-positieve gevorderd maligniteiten: drie patiënten met CLL, tien patiënten met TNBC, en acht patiënten met NSCLC. Na lymfodepletie kregen de patiënten CAR T-cellen in één van vier doseringsniveaus uiteenlopend van 3,3 x 10⁵ tot 1 x 10⁷ cellen per kg lichaamsgewicht. Eén patiënt in het CLL-cohort met residuele ziekte in het beenmerg en drie patiënten in het TNBC-cohort met stabiele ziekte kregen een tweede infusie. De behandeling werd goed verdragen, met slechts één doseringlimiterende toxiciteit in een NSCLC-patiënt die 1 x 10⁷ cellen per kg had gekregen. Twee patiënten in het CLL-cohort (66,7%) hadden robuuste expansie van de CAR T-cellen en snelle antitumor respons. In de beide andere cohorten was er slechts beperkte expansie en tumorinfiltratie door de CAR T-cellen en werd partiële respons gezien in één patiënt (5,5%).

De onderzoekers concluderen dat ROR1-gerichte CAR T-cellen goed verdragen werden door de meeste patiënten, en antitumoractiviteit hadden voor CLL, maar slechts beperkte activiteit voor TNBC en NSCLC.

1.Jaeger-Ruckstuhl CA, Specht JM, Voutsinas JM et al. Phase I study of ROR1-specific CAR-T cells in advanced hematopoietic and epithelial malignancies. Clin Cancer Res 2024-2172

Summary: A phase 1 study at Fred Hutchinson Cancer Center (Seattle, WA) found that ROR1-directed CAR-T cells were well tolerated in most patients with ROR1-positive CLL, TNBC, and NSCLC, but had robust activity in CLL alone.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)